Eine First-in-Human (FIH), Phase-1-Studie zu ML261, einer autologen, potenzverstärkten Anti-DLL3-CAR-T-Zelltherapie, bei Teilnehmern mit R/R SCLC oder ausgewählten NECs (SPECTRAL-1) (SPECTRAL-1)

Einschlusskriterien

• ≥18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF)
• Frühere Behandlung mit mindestens einer Linie einer systemischen Standardtherapie (SOC) gegen Krebs für die jeweilige Krebsindikation. Teilnehmer mit lokal fortgeschrittener Erkrankung, die für eine kurative Resektion geeignet sind, werden ausgeschlossen.
• Dokumentiertes radiologisches Krankheitsprogress/Rezidiv während oder nach der letzten Krebsbehandlung mit messbarer Erkrankung in der Bildgebung, bewertet nach RECIST v1.1
• Histologisch und/oder zytologisch bestätigte Diagnose eines ausgewählten fortgeschrittenen oder metastasierten R/R-Solid-Tumor-Malignoms in einem der folgenden: R/R SCLC, R/R GEP-NEC, R/R hochgradiges NEPC, R/R epNEC mit biopsie-dokumentierter DLL3-Expression im Archivgewebe oder frischer Biopsie durch lokale oder zentrale Bewertung. ZNS-NEC ist ausgeschlossen. Teilnehmer mit gemischten Histologien für diese Indikationen qualifizieren sich, wenn der Anteil der kleinzelligen/neuroendokrinen Tumorzellen > 50 % beträgt, außer bei hochgradigem NEPC, wo die neuroendokrine Komponente > 20 % sein muss.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score (PS) 0 oder 1
• Lebenserwartung ≥12 Wochen
• Ausreichende hämatologische und Endorganfunktion

Ausschlusskriterien:

• Frühere systemische Krebstherapien innerhalb der im Protokoll angegebenen Zeiträume.
• Frühere Exposition/Behandlung mit DLL3-gerichteter CAR-T-Therapie oder einer anderen gentechnisch veränderten adoptiven T-Zell-Therapie.
• Frühere allogene Organtransplantation (einschließlich allogener Knochenmarktransplantation).
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis einer Studienmedikation oder erwarteter Bedarf an einem größeren chirurgischen Eingriff während der Studie.
• Teilnehmer mit Toxizitäten (infolge früherer Krebstherapie), die nicht auf den Ausgangswert oder CTCAE v5.0 <Grad 2 zurückgegangen sind, außer bei unerwünschten Ereignissen (AEs), die nicht als wahrscheinliches Sicherheitsrisiko gelten: (z. B. Alopezie, Neuropathie, klinisch nicht relevante Laboranomalien).
• Symptomatische Aszites oder Ergüsse (pleural oder pericardial), die eine intermittierende Drainage erfordern.
• Anamnese einer anderen bekannten aktiven Malignität, mit Ausnahme von vollständig entfernten in situ zervikalen intraepithelialen Neoplasien, nicht-melanozytärem Hautkrebs, duktalen Karzinomen in situ, adäquat behandelten frühen Prostatakrebsstadien und anderen Krebsarten, von denen der Teilnehmer seit 3 Jahren oder länger krankheitsfrei ist oder keine Behandlung benötigt und nach Ansicht des Prüfers nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor wahrscheinlich nicht die Lebenserwartung des Patienten beeinträchtigen.
• Eines oder mehrere der folgenden kardialen Kriterien: Instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, New York Heart Association Klasse III bis IV Herzinsuffizienz, klinisch bedeutsame Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. kompletter Linksschenkelblock oder AV-Block III. Grades)
• Akute venöse Thromboembolie (VTE). VTEs ohne hämodynamische Beeinträchtigung, die mit stabilen Antikoagulanzien-Dosen behandelt werden, sind erlaubt.

• Vorliegen klinisch signifikanter ZNS-Pathologie:

  • Anfallsleiden, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit oder Kleinhirnerkrankung. Anamnese dieser Erkrankungen erfordert Rücksprache mit dem medizinischen Monitor.
  • Vorliegen einer klinisch aktiven Psychose.
  • Bekannte Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch und benötigen mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis einer Studienmedikation keine Steroide.
• Aktive systemische Autoimmunerkrankung oder andere Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Steroiden oder anderen systemischen Immunsuppressiva erfordert oder voraussichtlich erfordern wird, oder Teilnehmer, die solche Mittel innerhalb von 4 Wochen vor Leukapherese und ML261-Gabe erhalten haben (weitere Details im Protokoll).
• Nachweis einer interstitiellen Lungenerkrankung (wie idiopathische Lungenfibrose) oder aktiver Pneumonitis jeglicher Ätiologie, die eine Behandlung erfordert.
• Jede aktive Infektion (definiert als Symptome, Anzeichen oder radiologisch) bakterieller, viraler, pilzlicher oder unbekannter Ätiologie, die eine systemische Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der Leukapherese erfordert. Teilnehmer mit klinischen und/oder laborchemischen Hinweisen auf persistierende Infektion werden ausgeschlossen.
• Unkontrollierte medizinische, psychologische/psychiatrische oder soziale Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfers und/oder des Sponsors die Teilnahme des Teilnehmers beeinträchtigen oder die Studienziele gefährden würden.