Первое исследование на людях (FIH), Фаза 1, препарата ML261 — аутологичной CAR-T-терапии с усиленной эффективностью против DLL3, у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным МРЛ или избранными НЭО (SPECTRAL-1) (SPECTRAL-1)

Критерии включения

• Возраст ≥18 лет на момент подписания информированного согласия (ИС)
• Предыдущее лечение по крайней мере одной линией системной противоопухолевой терапии стандартной помощи (СП) по соответствующему онкологическому показанию. Участники с местно-распространенным заболеванием, которые могут быть кандидатами на радикальную резекцию, исключаются.
• Документированная рентгенологическая прогрессия/рецидив заболевания во время или после последней линии противоопухолевой терапии с измеряемым заболеванием по данным визуализации, оцененной по критериям RECIST v1.1
• Гистологически и/или цитологически подтвержденный диагноз выбранных распространенных или метастатических рефрактерных/рецидивирующих (Р/Р) солидных опухолей из следующих: Р/Р мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ), Р/Р нейроэндокринная карцинома желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы (ГЭП-НЭК), Р/Р высокозлокачественная нейроэндокринная карцинома предстательной железы (ВНЭКП), Р/Р экстрапульмональная нейроэндокринная карцинома (эпНЭК) с документированной экспрессией DLL3 в архивной ткани или свежей биопсии по локальной или центральной оценке. Нейроэндокринная карцинома центральной нервной системы (ЦНС) исключается. Участники со смешанными гистологиями по любому из этих показаний подходят, если процент мелкоклеточных/нейроэндокринных опухолевых клеток составляет >50%, за исключением ВНЭКП, где нейроэндокринный компонент должен быть >20%.
• Индекс активности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель
• Адекватная гематологическая функция и функция органов

Критерии исключения:

• Предыдущие системные противоопухолевые терапии в указанные в протоколе сроки.
• Предыдущее воздействие/лечение CAR T-терапией, нацеленной на DLL3, или любой другой генетически модифицированной адаптивной T-клеточной терапией.
• Предыдущая аллогенная трансплантация органов (включая аллогенную трансплантацию костного мозга).
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до первой дозы любого исследуемого препарата или ожидаемая необходимость в крупном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.
• Участники с токсичностями (в результате предыдущей противоопухолевой терапии), которые не восстановились до исходного уровня или до уровня <2 степени по CTCAE v5.0, за исключением нежелательных явлений (НЯ), которые не считаются вероятным риском для безопасности: (например, алопеция, нейропатия, клинически не значимые лабораторные отклонения).
• Симптоматический асцит или выпоты (плевральный или перикардиальный), требующие периодического дренирования.
• История любого другого известного активного злокачественного новообразования, за исключением полностью удаленной цервикальной интраэпителиальной неоплазии in situ, немеланомного рака кожи, протоковой карциномы in situ, раннего рака предстательной железы, который был адекватно пролечен, и других видов рака, от которых участник был свободен от заболевания в течение 3 лет или более или которые не требуют лечения и, по мнению исследователя после обсуждения с медицинским монитором, не повлияют на ожидаемую продолжительность жизни пациента.
• Один или более из следующих кардиологических критериев: Нестабильная стенокардия, Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга, Сердечная недостаточность III–IV класса по Нью-Йоркской классификации, клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии покоящейся ЭКГ (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса или атриовентрикулярная блокада III степени)
• Острый венозный тромбоэмболизм (ВТЭ). ВТЭ без гемодинамических нарушений, получающие стабильные дозы антикоагулянтов, допускаются.

• Наличие клинически значимой патологии ЦНС:

  • эпилептическое расстройство, афазия, инсульт, тяжелые травмы головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона или заболевание мозжечка. История этих расстройств требует обсуждения с медицинским монитором.
  • Наличие клинически активного психоза.
  • Известные метастазы в головной мозг, за исключением случаев, когда они бессимптомны и не требуют приема стероидов в течение как минимум 2 недель до первой дозы любого исследуемого препарата.
• Активное системное аутоиммунное заболевание или любое другое состояние, которое требует или, как ожидается, потребует системного лечения стероидами или другими системными иммуносупрессивными средствами, или участники, которые получали такие средства в течение 4 недель до лейкафереза и введения ML261 (подробности приведены в тексте протокола).
• Признаки интерстициального заболевания легких (например, идиопатический легочный фиброз) или активного пневмонита любой этиологии, требующего лечения.
• Любая активная инфекция (определяемая как симптомы, признаки или рентгенологические данные) бактериальной, вирусной, грибковой или неизвестной этиологии, требующая системной терапии в течение 14 дней до лейкафереза. Участники с клиническими и/или лабораторными признаками персистирующей инфекции будут исключены.
• Неконтролируемое медицинское, психологическое/психиатрическое или социальное состояние, которое, по мнению Исследователя и/или Спонсора, может помешать участию участника или поставить под угрозу цели исследования.