Eine klinische Phase-I-Studie von HLX316 bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen/metastasierenden soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Volle Kenntnis des Studieninhalts, -ablaufs und möglicher unerwünschter Reaktionen vor Studienbeginn, Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, freiwillige Studienteilnahme und die Fähigkeit, die Studie gemäß den Anforderungen des Studienprotokolls abzuschließen;
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung;
3. Teilnehmer mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, bei denen mindestens eine Linie einer standardmäßigen systemischen Therapie im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium versagt hat (Teilnehmer, die eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie erhalten haben und innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer solchen Therapie ein progressives Wachstum oder ein Rezidiv erlitten haben, gelten als Versager einer Linie der Standardtherapie), oder für die keine wirksame Standardtherapie verfügbar ist, oder die eine Standardtherapie nicht vertragen oder ablehnen;
4. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis; für Teilnehmer, die zuvor bestrahlt wurden, kann eine zuvor bestrahlte Läsion als Zielherd betrachtet werden, wenn sie gemäß RECIST v1.1 messbar ist und es objektive Hinweise auf ein signifikantes Fortschreiten nach der Strahlentherapie gibt; Hirnmetastasen dürfen nicht als Zielherde dienen;
5. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis;
6. Erwartete Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten;
7. Mindestens 28 Tage müssen zwischen der ersten Dosis des Prüfpräparats und jedem vorherigen größeren chirurgischen Eingriff, medizinischen Gerätebehandlung, lokalen Strahlentherapie (außer palliativer Strahlentherapie für Knochenläsionen), zytotoxischer Chemotherapie, Immuntherapie oder biologischer Therapie verstrichen sein; mindestens 14 Tage müssen seit vorheriger zielgerichteter Therapie mit kleinen Molekülen oder Hormontherapie verstrichen sein; mindestens 7 Tage müssen seit vorheriger traditioneller chinesischer Medizin mit antitumoralen Indikationen oder kleinerer Chirurgie verstrichen sein; und alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse müssen sich auf CTCAE v6.0 Grad ≤ 1 erholt haben (außer Alopezie);
8. Der Teilnehmer erklärt sich bereit, archiviertes Tumorgewebeprobenmaterial bereitzustellen, das ausreicht, um die Testanforderungen zu erfüllen (von der jüngsten Operation oder Biopsie, vorzugsweise innerhalb von 3 Jahren), oder erklärt sich bereit, eine frische Biopsie zur Tumorgewebesammlung durchführen zu lassen (es sei denn, der Prüfer hält den Eingriff für ein inakzeptables Risiko für die Sicherheit des Teilnehmers), zur Beurteilung der Tumor-Sialylierung und Proteinexpression einschließlich B7-H3; Hinweis: Teilnehmer müssen eine formalinfixierte, paraffineingebettete (FFPE) Tumorprobe (Paraffinblock oder ungefärbte Schnitte, die den Qualitätskontrollstandards für Tests entsprechen) bereitstellen, die von einer nicht bestrahlten Stelle zum Zeitpunkt oder nach der Diagnose einer bösartigen Erkrankung, von der jüngsten Operation oder Biopsie, zusammen mit dem entsprechenden pathologischen Bericht für die oben genannte Probe entnommen wurde.

9. Ausreichende Organfunktion, bestätigt durch Laboruntersuchungen, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurden (ohne Erhalt von Transfusionen, Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren oder thrombozytopoetischen Substanzen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis):

   Hämatologisches System Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L Leberfunktion Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN), es sei denn, eine bekannte genetische Ursache für erhöhtes Bilirubin liegt vor (z. B. Gilbert-Syndrom) Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ ULN; ≤ 2,5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen oder hepatozellulärem Karzinom Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ ULN; ≤ 2,5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen oder hepatozellulärem Karzinom Nierenfunktion Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN; wenn > 1,5 × ULN, muss die Kreatinin-Clearance ≥ 40 mL/min betragen (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel) Gerinnungsfunktion (es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulationstherapie) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN International normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN

10. Männliche und weibliche Teilnehmer mit Fortpflanzungspotenzial müssen sich einverstanden erklären, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden; weibliche Teilnehmer mit Fortpflanzungspotenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Schwangerschaftstest haben.

11. Der Tumortyp für Teilnehmer mit fortgeschrittenen soliden Tumoren kann einer der folgenden sein:

    • Platin-resistenter Eierstockkrebs
    • Andere fortgeschrittene/metastasierte solide Tumoren mit durch IHC bestätigter B7-H3-Expression.

12. Teilnehmer mit Eierstockkrebs, primärem Peritonealkarzinom oder Eileiterkrebs müssen außerdem alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • Histologisch oder pathologisch bestätigtes epitheliales Ovarialkarzinom (EOC), Eileiterkrebs oder primäres Peritonealkarzinom, ohne Hinweis auf ein nicht-epitheliales Karzinom, Grenztumor, muzinöses Karzinom (oder seromuzinöses Karzinom mit einem überwiegend muzinösen Anteil), malignes Brenner-Tumor oder undifferenziertes Karzinom.
    • Teilnehmer müssen mindestens 2 vorherige Therapielinien für metastasierenden Eierstockkrebs erhalten haben, einschließlich mindestens eines platinbasierten Regimes, oder müssen eine solche Standardbehandlung nicht vertragen.
    • Muss platinresistent sein, definiert als fortschreitende Erkrankung, bestätigt durch CA-125, klinische oder bildgebende Beurteilung innerhalb von 6 Monaten nach dem letzten platinhaltigen Chemotherapieregime.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese von arteriellen thromboembolischen Ereignissen, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb der letzten 12 Monate.
2. Anamnese von symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] < 50%) oder Anamnese von behandlungsbedürftigen Arrhythmien (einschließlich QTc-Intervall ≥ 450 ms bei Männern oder ≥ 470 ms bei Frauen) (QTc-Intervall berechnet mit der Fridericia-Formel).
3. Anamnese von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von HLX316.
4. Hinweise auf eine aktive Infektion, die während des Screening-Zeitraums eine intravenöse Antibiotikatherapie erfordert, oder Hinweise auf eine aktive Infektion, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von HLX316 behandlungsbedürftig ist.
5. Aktive unkontrollierte Blutung oder Blutungsneigung innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von HLX316.
6. Schwere oder nicht heilende Wunden, Fisteln, Hautgeschwüre oder nicht heilende Frakturen innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von HLX316.
7. Der Teilnehmer hat bereits an dieser Studie teilgenommen.
8. Der Teilnehmer nimmt derzeit an einer anderen klinischen Studie teil, es sei denn, es handelt sich um eine Beobachtungsstudie (nicht-interventionell) oder die Nachbeobachtungsphase einer Interventionsstudie.
9. Erhalt einer anderen Therapie innerhalb von 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der Verabreichung von HLX316, je nachdem, was kürzer ist.
10. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (jegliche HIV-Seropositivität oder nachweisbares humanes Immundefizienzvirus Typ 1-Ribonukleinsäure [HIV-RNA]).
11. Aktive Syphilisinfektion, definiert als positives serologisches Testergebnis, das nicht angemessen behandelt wurde.

12. Aktive Hepatitis B oder Hepatitis C Infektion. Teilnehmer mit gut kontrollierter Hepatitis-B-Virus/Hepatitis-C-Virus (HBV/HCV) Infektion können in Betracht kommen, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind und nach Rücksprache mit dem Medical Monitor (MM):

    Hepatitis B:

    • Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-positiv (chronische HBV-Infektion): Teilnehmer sind geeignet, wenn sie eine antivirale Therapie erhalten und die Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA) kontrolliert/nachweisbar ist.
    • HBsAg-negativ und Anti-Hepatitis-B-Core (HBc)-positiv (ausgeheilte frühere Infektion): geeignet für die Einschreibung. Prophylaktische Behandlung sollte erwogen werden und Reaktivierung sollte überwacht werden.

    Hepatitis C

    • Vorherige HCV-Infektion, die erfolgreich geheilt wurde (Ribonukleinsäure [RNA] nicht nachweisbar).
    • HCV-Antikörper-positiv aber RNA-negativ (spontane Clearance).
13. Teilnehmer mit unbehandelten epiduralen Tumoren oder Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS) oder unbehandelten Hirnmetastasen. Bekannte Leptomeningealmetastasen oder unkontrollierte oder symptomatische ZNS-Metastasen, manifestiert als klinische Symptome, Hirnödem, Rückenmarkskompression und/oder progressives Wachstum. Teilnehmer mit einer Anamnese von ZNS-Metastasen oder Rückenmarkskompression können eingeschlossen werden, wenn sie eine definitive Behandlung erhalten haben und vom Prüfer nach Absetzen von Antikonvulsiva und Steroiden für 8 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung als klinisch stabil angesehen werden. Teilnehmer mit unbehandelten, asymptomatischen Hirnmetastasen (d. h. keine neurologischen Symptome, kein Bedarf an Kortikosteroiden, keine Hirnmetastase mit einem längsten Durchmesser > 1,5 cm und kein signifikantes Ödem peripher zu Hirnmetastasen) können eingeschlossen werden. Hirnmetastasen werden nicht als Zielherde festgelegt.
14. Teilnehmer mit aktueller oder früherer Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, entzündliche Darmerkrankung, systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis, rheumatoide Arthritis, Sklerodermie, multiple Sklerose, hämolytische Anämie, Sjögren-Syndrom und Sarkoidose).
15. Aktuelle Notwendigkeit für systemische Kortikosteroide oder Anwendung von systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung (inhalative Kortikosteroide sind für Teilnehmer mit Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung erlaubt, ebenso wie andere nicht-systemische Steroide wie topisch verabreichte Kortikosteroide).
16. Nach Einschätzung des Prüfers hat der Teilnehmer andere schwerwiegende Erkrankungen, die eine Teilnahme an dieser Studie unangemessen machen.
17. Der Teilnehmer ist nicht bereit oder in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen.
18. Andere primäre Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung, die nicht mit kurativer Absicht behandelt wurde (der Prüfer kann eine Diskussion mit dem Medical Monitor erwägen), mit Ausnahme von nicht-metastasierendem Basalzell-/Plattenepithelkarzinom der Haut oder nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs.
19. Jeglicher Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Bewertung des Prüfpräparats, die Sicherheit des Teilnehmers oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.