El papel de la linfangiogénesis en la metástasis del cáncer de cabeza y cuello

El cáncer de cabeza y cuello es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Siempre que la neoplasia esté confinada a su órgano de origen, el paciente puede curarse mediante la extirpación quirúrgica de la masa tumoral. Desafortunadamente, muchos cánceres hacen metástasis a otros sitios del cuerpo, y la metástasis es la principal causa de muerte en pacientes con cáncer. En principio, las células cancerosas pueden diseminarse dentro del cuerpo por diferentes mecanismos, como la invasión directa de los tejidos circundantes (per continuitatem), diseminarse a través del sistema vascular sanguíneo (metástasis hematógena) y diseminarse a través del sistema linfático (metástasis linfática). Las células tumorales pueden invadir los vasos sanguíneos o linfáticos para acceder a la circulación general y luego establecerse en otros tejidos. Los datos clínico-patológicos sugieren que los linfáticos son una ruta inicial para la diseminación de tumores sólidos. Se ha encontrado infiltración de vasos linfáticos por células tumorales en la periferia de muchos tumores experimentales y humanos, y se ha reconocido que el sistema linfático es un conducto para la diseminación de células tumorales. Aunque la importancia de la angiogénesis para la progresión tumoral ha sido bien documentada, los mecanismos moleculares que regulan el crecimiento y la función de los vasos linfáticos son en gran parte desconocidos.

Los factores de crecimiento del endotelio vascular, identificados por primera vez en 1989, son agentes angiogénicos bien conocidos y dianas para las terapias contra el cáncer. Ahora parece que VEGF-C, un miembro clonado recientemente de la familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), también está involucrado en la linfangiogénesis inducida por tumores y del desarrollo. VEGF envía señales a través de dos receptores de tirosina quinasa, VEGFR-1 y VEGFR-2, que se expresan predominantemente, pero no exclusivamente, en las células endoteliales vasculares. Dado que ni el VEGFR-1 ni el VEGFR-2 parecen estar altamente expresados ​​en el endotelio linfático, no fue sorprendente que se encontrara un tercer receptor de VEGF, VEGFR-3, que se expresara predominantemente en los vasos linfáticos durante el desarrollo. Sin embargo, lo sorprendente fue que no se encontró que VEGF se uniera a VEGFR-3. En cambio, se descubrió que VEGF-C era un ligando para VEGFR-3. Los grupos de investigación proporcionan evidencia directa de que VEGF-C no solo es un regulador importante del crecimiento de los vasos linfáticos (linfangiogénesis) in vivo, sino que también mejora la metástasis linfática. Usando enfoques experimentales, Mäkinen et al., Skobe et al., así como Mandriota et al. demuestran un papel importante de VEGFR-3 y su ligando, VEGF-C, en la linfangiogénesis inducida por tumores y del desarrollo. En tejidos humanos adultos normales, el receptor de VEGF-C VEGFR-3 (FLT-4) se expresa predominantemente en el endotelio linfático. La expresión de VEGF-C ocurre en una variedad de tumores humanos tales como cáncer de mama, colon, pulmón, tiroides, gástrico, de células escamosas, mesoteliomas, neuroblastomas, sarcomas y melanomas. Además, recientemente se ha demostrado que la expresión de ARNm de VEGF-C se correlaciona con la tasa de metástasis en los ganglios linfáticos en los cánceres de mama, colorrectal, gástrico, de tiroides, de pulmón y de próstata. Sin embargo, hasta la fecha, la linfangiogénesis no se ha relacionado causalmente con la metástasis tumoral.

La enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) cataliza la síntesis de prostaglandinas. COX-2 es un gen de respuesta inmediata-temprana inducido por inflamación, factores de crecimiento, promotores de tumores, oncogenes y carcinógenos. Los niveles elevados de COX-2 pueden contribuir a la carcinogénesis al modular el metabolismo xenobiótico, la apoptosis, la vigilancia inmunitaria y la angiogénesis. Cualquier aumento significativo en la masa tumoral debe estar precedido por un aumento en el aporte vascular para suministrar nutrientes y oxígeno al tumor. Recientemente, se encontró que los niveles de COX-2 se correlacionan tanto con la expresión de VEGF como con la vascularización tumoral en HNSCC. Este hallazgo en tejidos humanos es consistente con evidencia previa de que la sobreexpresión de COX-2 en células epiteliales condujo a una mayor producción de VEGF y la formación de redes similares a capilares. Aunque la COX-2 contribuye a la regulación de la angiogénesis, su papel en la linfangiogénesis no está claro.

IL-6 es una glicoproteína multifuncional secretada. A través de la unión a la cadena α (IL-6-R, gp80) y el posterior reclutamiento de la cadena β (gp130) del receptor, la IL-6 realiza varias funciones biológicas. La diversidad de señalización de IL-6 mediada por gp130 explica su pleiotropía funcional. La IL-6 regula las reacciones inflamatorias, las respuestas inmunitarias, la síntesis de proteínas hepáticas de fase aguda y varios otros procesos fisiológicos importantes. Curiosamente, la influencia de la IL-6 en los cánceres humanos varía según los tipos de células. Por ejemplo, se ha demostrado que la IL-6 promueve el crecimiento de células de mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi y cáncer de próstata, al mismo tiempo que inhibe la proliferación de células de cáncer de mama y pulmón. Investigaciones previas han confirmado que la IL-6 es importante tanto en la angiogénesis fisiológica como patológica. Además, un estudio reciente respalda la hipótesis de que la IL-6 facilita la tumorigénesis del cáncer de cuello uterino a través de la angiogénesis mediada por VEGF. Sin embargo, aún queda por aclarar si la IL-6 podría regular la expresión de VEGF-C y cuál es su papel en la linfangiogénesis.

La inhibición de la angiogénesis se considera actualmente una de las estrategias terapéuticas más prometedoras para inhibir el crecimiento del cáncer porque presumiblemente puede actuar sobre cualquier tipo de tumor, no induce resistencia de las células tumorales (y, por lo tanto, puede usarse en ciclos terapéuticos repetidos) y tiene poco efecto sobre tejidos normales. Ahora debe determinarse si lo mismo es válido para la linfangiogénesis tumoral.

Las metástasis de los cánceres de cabeza y cuello ocurren con frecuencia a través del sistema linfático, y la extensión de la afectación de los ganglios linfáticos es un factor pronóstico clave para las enfermedades. En este estudio, realizaremos un análisis sistemático de las expresiones de VEGF-C, COX-2 e IL-6 e intentaremos encontrar la correlación entre sus expresiones, las metástasis linfáticas y la supervivencia de los pacientes. A continuación, investigaremos la relación entre VEGF-C, COX-2 e IL-6, y aclararemos más sus efectos sobre el crecimiento tumoral. Sin duda, los hallazgos de este estudio nos ayudarán a comprender si la linfangiogénesis podría ser un punto focal de la investigación contra el cáncer. Si los tumores HNSCC que expresan altos niveles de VEGF-C muestran una incidencia consistentemente más alta de metástasis linfática, entonces la inhibición de la función de VEGFR-3 puede ser un enfoque novedoso para inhibir la metástasis linfática en los pacientes.