Lymfangiogeneesin rooli pään ja kaulan syövän metastaaseissa

Pään ja kaulan syöpä on merkittävä, maailmanlaajuinen sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy. Niin kauan kuin kasvain rajoittuu alkuperäelimeensä, potilas voidaan parantaa kasvainmassan kirurgisella poistamisella. Valitettavasti monet syövät metastasoituvat muihin kehon kohtiin, ja etäpesäkkeet ovat syöpäpotilaiden johtava kuolinsyy. Periaatteessa syöpäsolut voivat levitä elimistössä eri mekanismeilla, kuten suoraan ympäröiviin kudoksiin tunkeutumalla (per continuitatem), leviämään verisuonijärjestelmän kautta (hematogeeninen etäpesäke) ja leviämään lymfaattisen järjestelmän kautta (lymfaattinen etäpesäke). Kasvainsolut voivat tunkeutua joko vereen tai imusuoniin päästäkseen yleiseen verenkiertoon ja asettua sitten muihin kudoksiin. Kliinispatologiset tiedot viittaavat siihen, että imusolmukkeet ovat ensimmäinen reitti kiinteiden kasvainten leviämiselle. Tuumorisolujen imusuonten infiltraatiota on havaittu monien kokeellisten ja ihmisen kasvainten reuna-alueelta, ja imusuonet on tunnistettu tuumorisolujen leviämisen kanavaksi. Vaikka angiogeneesin merkitys kasvaimen etenemiselle on dokumentoitu hyvin, imusuonten kasvua ja toimintaa säätelevät molekyylimekanismit ovat suurelta osin tuntemattomia.

Verisuonten endoteelin kasvutekijät, jotka tunnistettiin ensimmäisen kerran vuonna 1989, ovat hyvin tunnettuja angiogeenisiä aineita ja syövän vastaisten hoitojen kohteita. Nyt näyttää siltä, ​​että VEGF-C, yksi äskettäin kloonattu verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) perheen jäsen, osallistuu myös kehityksen ja kasvainten aiheuttamaan lymfangiogeneesiin. VEGF lähettää signaaleja kahden tyrosiinikinaasireseptorin, VEGFR-1:n ja VEGFR-2:n, kautta, jotka ilmentyvät pääasiassa, mutta eivät yksinomaan, verisuonten endoteelisoluissa. Koska VEGFR-1 ja VEGFR-2 eivät näytä ilmentyvän voimakkaasti lymfaattisen endoteelissä, ei ollut yllättävää, että kolmannen VEGF-reseptorin, VEGFR-3:n, havaittiin ilmentyvän pääasiassa imusuonissa kehityksen aikana. Yllättävää oli kuitenkin se, että VEGF:n ei havaittu sitoutuvan VEGFR-3:een. Sen sijaan VEGF-C:n havaittiin olevan ligandi VEGFR-3:lle. Tutkimusryhmät tarjoavat suoria todisteita siitä, että VEGF-C ei ole vain tärkeä imusuonten kasvun (lymfangiogeneesin) säätelijä in vivo, vaan se myös lisää imusuonten etäpesäkkeitä. Kokeellisia lähestymistapoja käyttäen Mäkinen et al., Skobe et al., sekä Mandriota et al. osoittavat VEGFR-3:n ja sen ligandin, VEGF-C:n, tärkeän roolin kehityksen ja kasvainten aiheuttamassa lymfangiogeneesissä. Normaalissa aikuisen ihmisen kudoksissa VEGF-C-reseptori VEGFR-3 (FLT-4) ilmentyy pääasiassa lymfaattisen endoteelin kautta. VEGF-C:n ilmentymistä esiintyy useissa ihmisen kasvaimissa, kuten rinta-, paksusuolen-, keuhko-, kilpirauhas-, maha-, levyepiteelisyövissä, mesotelioomassa, neuroblastoomissa, sarkoomissa ja melanoomassa. Lisäksi VEGF-C-mRNA:n ilmentymisen on viime aikoina osoitettu korreloivan imusolmukkeiden etäpesäkkeiden nopeuden kanssa rinta-, paksusuolen-, maha-, kilpirauhas-, keuhko- ja eturauhassyövissä. Tähän mennessä lymfangiogeneesiä ei kuitenkaan ole ollut syy-yhteydessä kasvaimen etäpesäkkeisiin.

Syklo-oksigenaasi-2 (COX-2) -entsyymi katalysoi prostaglandiinien synteesiä. COX-2 on välittömän varhaisen vasteen geeni, jonka indusoivat tulehdus, kasvutekijät, kasvainpromoottorit, onkogeenit ja karsinogeenit. COX-2:n kohonneet tasot voivat edistää karsinogeneesiä moduloimalla ksenobioottista aineenvaihduntaa, apoptoosia, immuunivalvontaa ja angiogeneesiä. Mitä tahansa merkittävää kasvaimen massan lisääntymistä edeltää verisuonten tarjonnan lisääntyminen ravinteiden ja hapen kuljettamiseksi kasvaimeen. Äskettäin COX-2-tasojen havaittiin korreloivan sekä VEGF:n ilmentymisen että kasvaimen vaskularisaatioiden kanssa HNSCC:ssä. Tämä havainto ihmisen kudoksissa on yhdenmukainen aikaisempien todisteiden kanssa, että COX-2:n yli-ilmentyminen epiteelisoluissa johti lisääntyneeseen VEGF:n tuotantoon ja kapillaarimaisten verkostojen muodostumiseen. Vaikka COX-2 myötävaikuttaa angiogeneesin säätelyyn, sen rooli lymfangiogeneesissä ei ole selvä.

IL-6 on erittynyt, monitoiminen glykoproteiini. Sitoutumalla a-ketjuun (IL-6-R, gp80) ja rekrytoimalla sen jälkeen reseptorin P-ketjun (gp130), IL-6 suorittaa erilaisia ​​biologisia toimintoja. gp130:n kautta välittyvän IL-6-signaloinnin monimuotoisuus selittää sen toiminnallisen pleiotropian. IL-6 säätelee tulehdusreaktioita, immuunivasteita, maksan akuutin faasin proteiinisynteesiä ja useita muita tärkeitä fysiologisia prosesseja. Mielenkiintoista on, että IL-6:n vaikutus ihmisen syöpiin vaihtelee solutyypeistä riippuen. Esimerkiksi IL-6:n on osoitettu edistävän multippelin myelooman, Kaposin sarkooman ja eturauhassyöpäsolujen kasvua samalla kun se estää keuhko- ja rintasyöpäsolujen lisääntymistä. Aiemmat tutkimukset ovat vahvistaneet, että IL-6 on tärkeä sekä fysiologisessa että patologisessa angiogeneesissä. Lisäksi viimeaikainen tutkimus tukee hypoteesia, että IL-6 helpottaa kohdunkaulan syövän kasvainten muodostumista VEGF-välitteisen angiogeneesin kautta. Siitä huolimatta, voisiko IL-6 säädellä VEGF-C:n ilmentymistä ja mikä on sen rooli lymfangiogeneesissä, on vielä selvitettävä.

Angiogeneesin estämistä pidetään tällä hetkellä yhtenä lupaavimmista terapeuttisista strategioista syövän kasvun estämiseksi, koska se oletettavasti voi vaikuttaa mihin tahansa kasvaintyyppiin, ei aiheuta kasvainsolujen vastustuskykyä (ja siksi sitä voidaan käyttää toistuvissa terapeuttisissa sykleissä) ja sillä on vain vähän vaikutusta normaalit kudokset. Nyt on määritettävä, päteekö sama kasvaimen lymfangiogeneesiin.

Pään ja kaulan syöpien etäpesäkkeitä esiintyy usein imusolmukkeiden kautta, ja imusolmukkeiden osallistumisen laajuus on keskeinen sairauksien ennustetekijä. Tässä tutkimuksessa teemme systemaattisen analyysin VEGF-C-, COX-2- ja IL-6-ilmentymistä ja yritämme löytää korrelaation niiden ilmentymien, lymfaattisten etäpesäkkeiden ja potilaan eloonjäämisen välillä. Seuraavaksi tutkimme VEGF-C:n, COX-2:n ja IL-6:n välistä suhdetta ja selvitämme edelleen niiden vaikutuksia kasvaimen kasvuun. Epäilemättä tämän tutkimuksen tulokset auttavat meitä ymmärtämään, voisiko lymfangiogeneesi olla syövän vastaisen tutkimuksen keskipiste. Jos HNSCC-kasvaimissa, jotka ilmentävät korkeita VEGF-C-tasoja, on jatkuvasti suurempi lymfaattisten etäpesäkkeiden ilmaantuvuus, VEGFR-3-toiminnan estäminen voi olla uusi lähestymistapa lymfaattisten etäpesäkkeiden inhiboimiseksi potilailla.