De rol van lymfangiogenese bij metastase van hoofd-halskanker

Hoofd-halskanker is wereldwijd een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Zolang het neoplasma zich beperkt tot het orgaan van oorsprong, kan de patiënt worden genezen door chirurgische verwijdering van de tumormassa. Helaas zaait veel kanker uit naar andere plaatsen in het lichaam, en metastase is de belangrijkste doodsoorzaak bij kankerpatiënten. In principe kunnen kankercellen zich via verschillende mechanismen in het lichaam verspreiden, zoals directe invasie van omliggende weefsels (per continuitatem), verspreiding via het bloedvatstelsel (hematogene metastase) en verspreiding via het lymfestelsel (lymfatische metastase). Tumorcellen kunnen het bloed of de lymfevaten binnendringen om toegang te krijgen tot de algemene bloedsomloop en zich vervolgens in andere weefsels vestigen. Klinisch-pathologische gegevens suggereren dat de lymfevaten een eerste route zijn voor de verspreiding van solide tumoren. Infiltratie van lymfevaten door tumorcellen is gevonden aan de periferie van veel experimentele en menselijke tumoren, en het lymfestelsel is erkend als een kanaal voor de verspreiding van tumorcellen. Hoewel de betekenis van angiogenese voor tumorprogressie goed gedocumenteerd is, zijn de moleculaire mechanismen die de groei en functie van lymfevaten reguleren grotendeels onbekend.

Vasculaire endotheliale groeifactoren, voor het eerst geïdentificeerd in 1989, zijn bekende angiogene middelen en doelwitten voor antikankertherapieën. Nu lijkt het erop dat VEGF-C, een recent gekloond lid van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) familie, ook betrokken is bij ontwikkelings- en tumor-geïnduceerde lymfangiogenese. VEGF-signalen via twee tyrosinekinasereceptoren, VEGFR-1 en VEGFR-2, die voornamelijk maar niet uitsluitend tot expressie worden gebracht op vasculaire endotheelcellen. Aangezien noch VEGFR-1 noch VEGFR-2 in hoge mate tot expressie lijkt te komen in lymfatisch endotheel, was het niet verrassend dat een derde VEGF-receptor, VEGFR-3, tijdens de ontwikkeling overwegend tot expressie werd gebracht op lymfevaten. Wat echter verrassend was, was dat VEGF niet bleek te binden aan VEGFR-3. In plaats daarvan werd ontdekt dat VEGF-C een ligand is voor VEGFR-3. Onderzoeksgroepen leveren direct bewijs dat VEGF-C niet alleen een belangrijke regulator is van de groei van lymfevaten (lymfangiogenese) in vivo, maar dat het ook lymfatische metastase bevordert. Met behulp van experimentele benaderingen hebben Mäkinen et al., Skobe et al., evenals Mandriota et al. demonstreren een belangrijke rol van VEGFR-3 en zijn ligand, VEGF-C, bij ontwikkelings- en tumor-geïnduceerde lymfangiogenese. In normale volwassen menselijke weefsels wordt de VEGF-C-receptor VEGFR-3 (FLT-4) voornamelijk tot expressie gebracht door lymfatisch endotheel. Expressie van VEGF-C komt voor in een verscheidenheid aan menselijke tumoren zoals borst-, karteldarm-, long-, schildklier-, maag-, plaveiselcelkanker, mesotheliomen, neuroblastomen, sarcomen en melanomen. Bovendien is onlangs aangetoond dat expressie van VEGF-C-mRNA correleert met de snelheid van metastase naar lymfeknopen in borst-, colorectale, maag-, schildklier-, long- en prostaatkanker. Tot op heden is lymfangiogenese echter niet causaal gekoppeld aan tumormetastase.

Cyclo-oxygenase-2 (COX-2) enzym katalyseert de synthese van prostaglandinen. COX-2 is een direct-early response-gen dat wordt geïnduceerd door ontsteking, groeifactoren, tumorpromotors, oncogenen en carcinogenen. Verhoogde niveaus van COX-2 kunnen bijdragen aan carcinogenese door xenobiotisch metabolisme, apoptose, immuunbewaking en angiogenese te moduleren. Elke significante toename van de tumormassa moet worden voorafgegaan door een toename van de vasculaire toevoer om voedingsstoffen en zuurstof aan de tumor te leveren. Onlangs is gevonden dat niveaus van COX-2 correleren met zowel VEGF-expressie als tumorvascularisatie in HNSCC. Deze bevinding in menselijke weefsels komt overeen met eerder bewijs dat overexpressie van COX-2 in epitheelcellen leidde tot verhoogde productie van VEGF en de vorming van capillairachtige netwerken. Hoewel COX-2 bijdraagt ​​aan de regulatie van angiogenese, is zijn rol in lymfangiogenese niet duidelijk.

IL-6 is een uitgescheiden, multifunctioneel glycoproteïne. Door te binden aan de α-keten (IL-6-R, gp80) en vervolgens de β-keten (gp130) van de receptor aan te trekken, vervult IL-6 verschillende biologische functies. De diversiteit van IL-6-signalering gemedieerd via gp130 verklaart de functionele pleiotropie. IL-6 reguleert ontstekingsreacties, immuunresponsen, hepatische acute-fase eiwitsynthese en verschillende andere belangrijke fysiologische processen. Interessant is dat de invloed van IL-6 bij menselijke kankers varieert afhankelijk van de celtypen. Van IL-6 is bijvoorbeeld aangetoond dat het de groei van multipel myeloom, Kaposi-sarcoom en prostaatkankercellen bevordert, terwijl het de proliferatie van long- en borstkankercellen remt. Eerdere onderzoeken hebben bevestigd dat IL-6 belangrijk is bij zowel fysiologische als pathologische angiogenese. Bovendien ondersteunt recent onderzoek de hypothese dat IL-6 tumorigenese van baarmoederhalskanker mogelijk maakt via VEGF-gemedieerde angiogenese. Desalniettemin moet nog worden opgehelderd of IL-6 de expressie van VEGF-C zou kunnen reguleren en wat zijn rol is in lymfangiogenese.

Remming van angiogenese wordt momenteel beschouwd als een van de meest veelbelovende therapeutische strategieën om de groei van kanker te remmen, omdat het vermoedelijk op elk tumortype kan inwerken, geen resistentie van tumorcellen opwekt (en daarom kan worden gebruikt in herhaalde therapeutische cycli) en weinig effect heeft op normale weefsels. Nu moet worden bepaald of hetzelfde geldt voor tumorlymfangiogenese.

Metastasen van hoofd-halskanker komen vaak voor via het lymfestelsel en de mate van betrokkenheid van de lymfeklieren is een belangrijke prognostische factor voor de ziekten. In deze studie zullen we een systematische analyse uitvoeren van expressies van VEGF-C, COX-2 en IL-6 en zullen we proberen de correlatie te vinden tussen hun expressies, lymfatische metastasen en overleving van de patiënt. Vervolgens zullen we de relatie tussen VEGF-C, COX-2 en IL-6 onderzoeken en hun effecten op tumorgroei verder verduidelijken. Ongetwijfeld zullen de bevindingen van deze studie ons helpen te begrijpen of lymfangiogenese een centraal punt zou kunnen zijn van onderzoek naar kankerbestrijding. Als HNSCC-tumoren die hoge niveaus van VEGF-C tot expressie brengen een consistent hogere incidentie van lymfatische metastase vertonen, dan kan remming van de VEGFR-3-functie een nieuwe benadering zijn om lymfatische metastase bij patiënten te remmen.