Lymfaniogenesens rolle i hoved- og nakkekræftmetastase

Hoved- og halskræft er en væsentlig, verdensomspændende årsag til sygelighed og dødelighed. Så længe neoplasmaet er begrænset til dets oprindelsesorgan, kan patienten helbredes gennem kirurgisk fjernelse af tumormassen. Desværre metastaserer mange kræftformer til andre steder i kroppen, og metastaser er den førende dødsårsag hos kræftpatienter. I princippet kan kræftceller spredes i kroppen ved forskellige mekanismer, såsom direkte invasion af omgivende væv (per kontinuitatem), spredes via blodkarsystemet (hæmatogen metastase) og spredes via lymfesystemet (lymfemetastase). Tumorceller kan invadere enten blod- eller lymfekarrene for at få adgang til det generelle kredsløb og derefter etablere sig i andre væv. Klinikopatologiske data tyder på, at lymfesystemet er en indledende vej til spredning af solide tumorer. Infiltration af lymfekar af tumorceller er blevet fundet i periferien af ​​mange eksperimentelle og humane tumorer, og lymfesystemet er blevet anerkendt som en kanal for tumorcellespredning. Selvom betydningen af ​​angiogenese for tumorprogression er blevet veldokumenteret, er de molekylære mekanismer, der regulerer væksten og funktionen af ​​lymfekar, stort set ukendte.

Vaskulære endotelvækstfaktorer, først identificeret i 1989, er velkendte angiogene midler og mål for anti-cancer-terapier. Nu ser det ud til, at VEGF-C, et nyligt klonet medlem af den vaskulære endotelvækstfaktor (VEGF) familien, også er involveret i udviklings- og tumorinduceret lymfangiogenese. VEGF signalerer gennem to tyrosinkinase-receptorer, VEGFR-1 og VEGFR-2, som er udtrykt overvejende, men ikke udelukkende, på vaskulære endotelceller. Da hverken VEGFR-1 eller VEGFR-2 ser ud til at være stærkt udtrykt i lymfatisk endotel, var det ikke overraskende, at en tredje VEGF-receptor, VEGFR-3, blev fundet at blive overvejende udtrykt på lymfekar under udvikling. Hvad der imidlertid var overraskende, var, at VEGF ikke blev fundet at binde til VEGFR-3. I stedet blev VEGF-C opdaget at være ligand for VEGFR-3. Forskningsgrupper giver direkte bevis for, at VEGF-C ikke kun er en vigtig regulator af lymfekarvækst (lymhangiogenese) in vivo, men det forbedrer også lymfatisk metastase. Ved hjælp af eksperimentelle tilgange, Mäkinen et al., Skobe et al., samt Mandriota et al. demonstrere en vigtig rolle for VEGFR-3 og dets ligand, VEGF-C, i udviklings- og tumorinduceret lymfangiogenese. I normalt voksent humant væv udtrykkes VEGF-C-receptoren VEGFR-3 (FLT-4) overvejende af lymfatisk endothelia. Ekspression af VEGF-C forekommer i en række humane tumorer, såsom bryst-, tyktarms-, lunge-, skjoldbruskkirtel-, mave-, pladecellekræft, mesotheliom, neuroblastomer, sarkomer og melanomer. Ydermere har ekspression af VEGF-C mRNA for nylig vist sig at korrelere med hastigheden af ​​metastase til lymfeknuder i bryst-, kolorektal-, mave-, skjoldbruskkirtel-, lunge- og prostatacancer. Til dato har lymfangiogenese imidlertid ikke været kausalt forbundet med tumormetastaser.

Cyclooxygenase-2 (COX-2) enzym katalyserer syntesen af ​​prostaglandiner. COX-2 er et gen med øjeblikkelig tidlig respons induceret af inflammation, vækstfaktorer, tumorpromotorer, onkogener og carcinogener. Forhøjede niveauer af COX-2 kan bidrage til carcinogenese ved at modulere xenobiotisk metabolisme, apoptose, immunovervågning og angiogenese. Enhver signifikant stigning i tumormasse skal forudgås af en stigning i vaskulær forsyning for at levere næringsstoffer og ilt til tumoren. For nylig blev niveauer af COX-2 fundet at korrelere med både VEGF-ekspression og tumorvaskularisering i HNSCC. Dette fund i humant væv er i overensstemmelse med tidligere beviser for, at overekspression af COX-2 i epitelceller førte til øget produktion af VEGF og dannelsen af ​​kapillærlignende netværk. Selvom COX-2 bidrager til reguleringen af ​​angiogenese, er dens rolle i lymfangiogenese ikke klar.

IL-6 er et udskilt, multifunktionelt glycoprotein. Gennem binding til α-kæde (IL-6-R, gp80) og efterfølgende rekruttering af β-kæden (gp130) af receptoren, udfører IL-6 forskellige biologiske funktioner. Mangfoldigheden af ​​IL-6-signalering medieret via gp130 forklarer dens funktionelle pleiotropi. IL-6 regulerer inflammatoriske reaktioner, immunresponser, hepatisk akut-fase proteinsyntese og flere andre vigtige fysiologiske processer. Interessant nok er indflydelsen af ​​IL-6 i humane kræftformer varieret afhængigt af celletyperne. For eksempel har IL-6 vist sig at fremme væksten af ​​myelomatose, Kaposis sarkom og prostatacancerceller, samtidig med at det hæmmer spredningen af ​​lunge- og brystkræftceller. Tidligere undersøgelser har bekræftet, at IL-6 er vigtig i både fysiologisk og patologisk angiogenese. Derudover understøtter nyere undersøgelse hypotesen om, at IL-6 letter tumorgenese af livmoderhalskræft via VEGF-medieret angiogenese. Ikke desto mindre, om IL-6 kunne regulere ekspressionen af ​​VEGF-C, og hvad dets rolle i lymfangiogenese er, skal stadig afklares.

Hæmning af angiogenese betragtes i øjeblikket som en af ​​de mest lovende terapeutiske strategier til at hæmme kræftvækst, fordi den formodentlig kan virke på enhver tumortype, ikke inducerer resistens af tumorceller (og kan derfor bruges i gentagne terapeutiske cyklusser) og har ringe effekt på normalt væv. Det skal nu afgøres, om det samme gælder for tumorlymfaniogenese.

Metastaser af hoved- og halskræft forekommer hyppigt gennem lymfesystemet, og omfanget af lymfeknudepåvirkning er en nøgleprognostisk faktor for sygdommene. I denne undersøgelse vil vi foretage en systematisk analyse af VEGF-C, COX-2 og IL-6 udtryk og vil forsøge at finde sammenhængen mellem deres udtryk, lymfemetastaser og patientoverlevelse. Dernæst vil vi undersøge forholdet mellem VEGF-C, COX-2 og IL-6 og yderligere afklare deres virkninger på tumorvækst. Uden tvivl vil resultaterne af denne undersøgelse hjælpe os med at forstå, om lymfangiogenese kunne være et omdrejningspunkt for anti-kræftforskning. Hvis HNSCC-tumorer, der udtrykker høje niveauer af VEGF-C, viser en konsekvent højere forekomst af lymfatisk metastase, så kan hæmning af VEGFR-3-funktionen være en ny tilgang til at hæmme lymfatisk metastase hos patienter.