Ensayo que compara cetuximab con terapia de pemetrexed/cetuximab para el cáncer de pulmón de células no pequeñas

Si bien los inhibidores de EGFR han demostrado actividad contra el NSCLC [su integración en la terapia de primera línea en combinación con agentes estándar ha arrojado resultados decepcionantes]. Hay muchas razones potenciales para los resultados decepcionantes en estos estudios de primera línea [Un ensayo de Fase I de un solo brazo de cetuximab en combinación con docetaxel sugirió una mejor eficacia en la terapia de segunda línea para NSCLC que docetaxel solo, pero esto se logra a expensas de algunos aumento de la toxicidad]. Los datos preliminares indican que cetuximab tiene actividad de agente único en este entorno. Los intervalos de confianza para esta actividad se superponen con la mediana del tiempo hasta la progresión de las opciones actuales de terapia citotóxica de segunda línea comparadas en el estudio de Hanna [Una pregunta clínicamente relevante es: ¿el cetuximab y el pemetrexed simultáneos mejoran significativamente los resultados de la monoterapia con cetuximab seguida de la monoterapia con pemetrexed? ].

Muchos pacientes que reciben inhibidores de EGFR desarrollan una erupción acneiforme y la gravedad de la erupción se asocia con buenos resultados del tratamiento. Varios de estos estudios no han demostrado correlación entre la intensidad o el porcentaje de tinción de células tumorales para la expresión de EFUR y la respuesta a la terapia. Sin embargo, un estudio de Fase II, en la Universidad de Colorado, de cetuximab agregado al tratamiento estándar de primera línea de NSCLC reveló que 6/10 de los que respondieron desarrollaron la erupción dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento (Personal Communication, Dugan, et al. B.M.S.). Por lo tanto, el desarrollo temprano de la erupción puede ser un marcador clínicamente útil de la respuesta posterior y los enfoques novedosos para la identificación de marcadores biológicos para este fenotipo antes del inicio de la terapia pueden ser útiles para determinar qué pacientes se beneficiarán con mayor probabilidad de la terapia con inhibidores de EGFR.

Para abordar estos problemas, proponemos un estudio aleatorizado de fase I de pemetrexed/cetuximab concurrente en comparación con la terapia secuencial de cetuximab/pemetrexed para el tratamiento de segunda línea del NSCLC avanzado. Los pacientes serán aleatorizados al ingresar al estudio. Con respecto al análisis prospectivo del fenotipo de formación de erupción rápida, todos los pacientes recibirán 2 semanas de tratamiento inicial con cetuximab y se someterán a una evaluación formal de erupción, recolección de suero y piel. De acuerdo con la aleatorización inicial, la mitad de los sujetos del estudio continuarán con la monoterapia con cetuximab, mientras que el resto recibirá cetuximab y pemetrexed al mismo tiempo. El criterio de valoración principal del estudio de ausencia de progresión y el criterio de valoración secundario de la tasa de respuesta objetiva se basarán en la comparación de pacientes en el grupo de terapia concurrente con pacientes tratados con monoterapia con cetuximab con el Día 14 (primera recepción de cetuximab) como tratamiento de referencia de inicio. fecha. La supervivencia global se analizará como criterio de valoración secundario para evaluar la eficacia del tratamiento concomitante con cetuximab y pemetrexed en comparación con el tratamiento secuencial con cetuximab seguido de pemetrexed tras la progresión de la enfermedad. Dado que los pacientes de ambos brazos de tratamiento reciben cetuximab, se realizarán estudios correlativos en todos los pacientes inscritos. Para los estudios proteómicos séricos diseñados para identificar una firma polipeptídica sérica asociada con la respuesta a la terapia basada en cetuximab, las muestras de suero se recolectarán en el momento de la inscripción y justo antes de recibir la tercera dosis de la terapia con cetuximab. Para brindar la oportunidad de realizar estudios farmacogenómicos retrospectivos, se recolectará ADN de sangre completa de cada paciente en el momento de la inscripción y, posteriormente, se analizarán los polimorfismos de genes candidatos una vez que los datos de resultados estén disponibles. Finalmente, un enfoque alternativo para la identificación de marcadores de respuesta a la inhibición de EGFR que ya está en progreso en la Universidad de Chicago implica la recolección de biopsias de piel antes y después del tratamiento con un inhibidor de EGFR.

Como en las colaboraciones en curso con la Sección de Dermatología de la Universidad de Chicago, los pacientes en este estudio propuesto se someterán a biopsias de piel en el momento de la inscripción y después de 2 semanas de terapia con cetuximab. Los investigadores extraerán ARNm de las muestras de piel fresca congelada y realizarán estudios de micromatrices para probar la utilidad de los patrones de expresión de ARNm asociados con la erupción y la capacidad de respuesta a los inhibidores de EOFR en investigaciones actualmente en curso en la Universidad de Chicago. Por lo tanto, esperamos que este estudio: 1) identifique cualquier mejora significativa de la terapia concurrente de cetuximab/pemetrexed para el tratamiento de segunda línea de NSCLC sobre la monoterapia secuencial, 2) a través de la recolección oportuna y mínimamente invasiva de suero y piel expuesta, para brindar la oportunidad de probar previamente biomarcadores identificados para la respuesta individual a la terapia con cetuximab, y 3) para confirmar prospectivamente si el desarrollo temprano de erupción en el tratamiento con cetuximab predice la respuesta a la terapia concurrente o secuencial.