Cirugía guiada por imágenes para la evaluación de los márgenes del cáncer de cabeza y cuello con el conjugado Cetuximab-IRDye800CW (ICON)

La cirugía sigue siendo un pilar principal en el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). El estado de los márgenes es el principal factor pronóstico del control local del tumor en el HNSCC tratado quirúrgicamente y determinará la estrategia de tratamiento postoperatorio. Un margen de ≤1 mm de tejido normal se considera un margen positivo y requiere una nueva operación o quimiorradioterapia posoperatoria con una combinación de cisplatino y 5-FU, lo que aumenta sustancialmente la morbilidad. Los márgenes mayores de 1 mm pero menores de 5 mm requieren una nueva operación o, si eso no es posible, radioterapia posoperatoria sin el uso concomitante de quimioterapia. Actualmente, no hay tecnología disponible en el quirófano que apoye de manera confiable la escisión del tumor en términos del estado del margen. De hecho, los cirujanos solo pueden combinar datos de imágenes preoperatorios con información táctil y visual durante la cirugía para evaluar los márgenes del tumor con precisión limitada. Con la introducción de técnicas de imágenes moleculares que utilizan agentes de contraste ópticos fluorescentes de infrarrojo cercano (NIR) acoplados a compuestos específicos, se han abierto nuevas vías para la evaluación intraoperatoria de los márgenes tumorales. Los trazadores se basan en anticuerpos dirigidos contra el factor A de crecimiento endotelial vascular, es decir, bevacizumab-IRDye800CW, en pacientes con cáncer de mama o contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico, es decir, cetuximab-IRDye800CW, en pacientes con HNSCC. Los primeros ensayos han demostrado que la administración sistémica de estos compuestos es segura y específica para el tumor. Estos hallazgos nos impulsaron a diseñar esta innovadora aplicación en un ensayo clínico para la evaluación intraoperatoria de los márgenes tumorales durante el tratamiento quirúrgico del HNSCC con cetuximab-IRDye800CW. El estudio está subvencionado por la Fundación Holandesa del Cáncer.

Objetivos El objetivo principal es establecer el uso intraoperatorio de cetuximab-IRDye800CW como marcador fiable de tumor residual en los márgenes de resección tras la extirpación quirúrgica del HNSCC. El objetivo es establecer el valor predictivo positivo de la fluorescencia de cetuximab-IRDye800CW como marcador de margen de resección tumoral positivo.

Diseño del estudio El estudio está diseñado como un estudio de diagnóstico transversal prospectivo de un solo centro de fase 1-2 en pacientes con HNSCC que requieren escisión quirúrgica. Primero, se realizará un estudio de búsqueda de dosis en 9 pacientes usando 10, 25 y 50 mg de cetuximab-IRDye800CW con tres pacientes por cohorte de dosis. En el primer y único estudio realizado en la Universidad de Alabama (UAB) utilizando cetuximab-IRDye800CW en la visualización de HNSCC, la dosis que se encontró óptima fue de 25mg/m2. Por lo tanto, pensamos que se encontrará una dosis suficiente dentro del rango propuesto. La dosis más óptima de las tres dosis estudiadas se utilizará en la segunda parte del estudio que incluirá una cohorte de 70 pacientes. La elección de la dosis de cetuximab-IRDye800CW será un equilibrio entre la dosis más baja frente a una relación de tumor a fondo (TBR) clínicamente utilizable en las imágenes de fluorescencia.

Durante la segunda fase del estudio, se estudiarán los márgenes tumorales en una cohorte de 70 pacientes para determinar el valor predictivo positivo de las imágenes ópticas para identificar márgenes positivos. Según los datos históricos recuperados de nuestra base de datos HNSCC en UMCG, anticipamos en una cohorte de 70 pacientes al menos 14 (20 %) pacientes con márgenes positivos y una tasa de sobreexpresión de EGFR del 90 %. Anticipamos una sensibilidad del 90 % del conjugado cetuximab-IRDye800CW en función de la tasa de sobreexpresión de EGFR, que podremos medir con suficiente precisión (95 % IC de 60-96 %).

Población de estudio Los pacientes elegibles para la inclusión deben sufrir un carcinoma de células escamosas en la región de la cabeza y el cuello (HNSCC) del cual la junta de tumores de cabeza y cuello de la UMCG ha recomendado que se trate mediante extirpación quirúrgica.

Procedimientos de estudio relacionados con el paciente Administración de Tracer: los pacientes visitarán el hospital cuatro días antes de la cirugía planificada de su HNSCC. El cetuximab-IRDye800CW se inyectará mediante infusión lenta y se controlará a los pacientes para detectar posibles efectos secundarios. La dosis será de 10, 25 o 50 mg de cetuximab-IRDye800CW, que es menor o igual al 10 % de la dosis de cetuximab cuando se usa para el tratamiento curativo del HNSCC (generalmente, una dosis de carga de 400 mg/m2 y una dosis de mantenimiento de 250 mg/m2).

Imágenes preoperatorias de fluorescencia, espectroscopia y evaluación de la concentración/estabilidad del trazador Solo durante la fase 1, el paciente se someterá a la medición preoperatoria de imágenes y espectroscopia un día antes de la cirugía. Además, se extraerán 6 muestras de sangre y se recolectará tejido en diferentes momentos durante el estudio para evaluar la concentración/estabilidad del marcador.

Imágenes y espectroscopia de fluorescencia intraoperatoria Objetivos del estudio: El objetivo es identificar el carcinoma de células escamosas como manchas fluorescentes en el margen de una muestra de resección tumoral o en el lecho de la herida del paciente.

Parámetros: imágenes de fluorescencia y espectroscopia: las imágenes de fluorescencia proporcionarán una descripción general de dónde se encuentra la fluorescencia de cetuximab-IRDye800CW en la muestra de resección y el lecho de la herida en los pacientes. La cámara intraoperatoria es muy sensible a la fluorescencia de cetuximab-IRDye800CW. Un inconveniente es que en la imagen de fluorescencia no se puede establecer la profundidad exacta a partir de la cual se genera la señal de fluorescencia. Además, lo más probable es que haya señales de fluorescencia de fondo del tejido normal. Por lo tanto, la confirmación de la señal de fluorescencia en las imágenes requiere la cuantificación de la señal de fluorescencia. Esto se puede realizar utilizando una técnica de espectroscopia (espectroscopia MDSFR) que puede cuantificar (en M/m3) específicamente la fluorescencia IRDye800CW al colocar una punta de fibra en contacto con el tejido. Esta técnica de espectroscopia tiene una profundidad de muestreo superficial de 1-2 mm. Si la fluorescencia se genera desde capas más profundas, la señal de la espectroscopia será baja (solo señal de fondo del músculo, tejido conectivo y glándulas salivales). Si la señal de fluorescencia IRDye800CW se genera a partir del tumor en el margen de resección, la señal de fluorescencia será mucho mayor porque las células tumorales SCC sobreexpresan EGFR. El parámetro que se establecerá es el nivel de umbral en el que la señal de espectroscopia de cetuximab-IRDye800CW de fondo se puede separar de las señales de espectroscopia mucho más altas de cetuximab-IRDye800CW acumuladas en el tumor.

Patología: la muestra del tumor se procesará para histología de acuerdo con el estándar actual utilizado en la atención clínica del cáncer. Se proporcionarán diagnósticos sobre márgenes, características histológicas seleccionadas necesarias para la toma de decisiones clínicas. Junto a estas imágenes de fluorescencia se recogerán la muestra del tumor y las biopsias. El ancho del margen y el número de márgenes positivos se anotarán y se correlacionarán con la ubicación de las ubicaciones fluorescentes en los márgenes. A partir de este valor predictivo positivo se calculará.

Carga, riesgos y beneficios relacionados con la participación Carga - Inversión de tiempo: los pacientes deben realizar una visita adicional al UMCG cuatro días antes de la cirugía planificada que durará aproximadamente 2 horas. Por lo general, los pacientes ingresan un día antes de la cirugía planificada. Por lo tanto, las mediciones un día antes de la cirugía no requerirán una inversión de tiempo adicional. Procedimientos adicionales de carga: 1) Administración intravenosa de cetuximab-IRDye800CW. 2) Se tomarán imágenes de fluorescencia del tumor un día antes de la cirugía en la primera cohorte de nueve pacientes. 3) El tiempo estimado para la toma de imágenes de fluorescencia y medidas espectroscópicas es de aproximadamente 30min. Por lo tanto, el tiempo bajo anestesia general se prolongará. El tiempo habitual de los procedimientos quirúrgicos para la extracción de HNSCC varía de 2 horas a 15 horas, según la complejidad del procedimiento quirúrgico. 4) del lecho de la herida en el paciente que existe después de la extirpación del tumor, se tomarán biopsias en la anestesia general en curso, de manchas positivas de cetuximab-IRDye800CW como se ve en la imagen de fluorescencia y se confirma por espectroscopia.

Riesgos: Se han informado reacciones alérgicas a cetuximab, pero esto se considera de bajo riesgo. Ningún estudio preclínico o clínico informó eventos adversos superiores al grado 2. el primer estudio con cetuximab-IRDye800CW no se informaron eventos graves en seis pacientes.

Beneficio: los pacientes no se beneficiarán directamente de este estudio. La cirugía se planificará como de costumbre. Durante la cirugía, no se tomarán decisiones basadas en las imágenes de fluorescencia. El beneficio de este estudio será el establecimiento de la utilidad de cetuximab-IRDye800CW durante la cirugía para identificar márgenes que contienen tumores. Los resultados de este tipo de estudios serán al menos beneficiosos para otros pacientes con cáncer en el futuro. Se obtendrá experiencia clínica con anticuerpos marcados con fluorescencia en la evaluación del margen intraoperatorio durante la cirugía de HNSCC.