AZD2171 en el tratamiento de pacientes con neurofibromatosis tipo 1 y neurofibroma plexiforme y/o neurofibroma cerca de la columna vertebral

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico* de neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y neurofibromas plexiformes y/o paraespinales extensos que producen dolor (no controlado con el uso de medicamentos de venta libre), déficit neurológico progresivo o consecuencias neurológicas significativas con crecimiento tumoral continuo

  • Neurofibroma paraespinal extenso definido como un neurofibroma que involucra múltiples raíces neurales en ≥ 3 niveles espinales con conexión entre los niveles o que se extiende lateralmente a lo largo de los nervios

    • Neurofibromas sintomáticos en < 3 niveles espinales, pero no es posible el tratamiento quirúrgico, permitido

• Cumple ≥ 2 criterios de diagnóstico para NF1, incluidos los siguientes:

  • Seis o más manchas café con leche (≥ 1,5 cm en pacientes pospuberales)
  • Pecas en la axila o la ingle
  • Glioma óptico
  • Dos o más nódulos de Lisch
  • Lesión ósea distintiva (displasia del hueso esfenoides o displasia o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos)
  • Familiar de primer grado con NF1
• Los pacientes con mutación documentada en el gen de la neurofibromina con solo neurofibroma plexiforme y/o paraespinal sintomático que no cumplan con los criterios clínicos anteriores son elegibles

• Enfermedad medible, definida como ≥ 1 lesión cuyo diámetro más largo se puede medir con precisión como 8,0 cm^3 con resonancia magnética tridimensional (3D)

  • Las lesiones cutáneas se consideran medibles (p. ej., neurofibromas plexiformes), pero aún se requieren imágenes de resonancia magnética para la medición en 3D
• Son elegibles los pacientes con neurofibroma sintomático, en quienes la cirugía no es factible, que rechazan la cirugía o no son buenos candidatos quirúrgicos debido al alto riesgo de daño a las estructuras vitales o lesión de la médula espinal
• Sin evidencia de glioma óptico progresivo, glioma maligno, tumor maligno de la vaina del nervio periférico u otro cáncer que requiera tratamiento con quimioterapia o radioterapia
• Estado funcional ECOG 0-3
• GB ≥ 3000/mm^3
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
• Bilirrubina normal (pacientes con síndrome de Gilbert permitidos a pesar de la bilirrubina elevada)
• Fosfatasa alcalina normal
• AST y ALT ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal
• Hormona estimulante de la tiroides y tiroxina libre normales
• Creatinina normal O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min
• Fracción de eyección ≥ 50% por ecocardiograma
• No embarazada ni amamantando
• prueba de embarazo negativa
• Las pacientes fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces

• Ninguna otra afección médica grave no controlada que impida la participación en el estudio, incluidas las siguientes:

  • Arritmia cardiaca
  • Diabetes
  • Infección grave
  • Disfunción cardíaca, pulmonar, hepática u otros órganos significativa
• Ninguna enfermedad psiquiátrica o situación social que impida el cumplimiento del estudio
• Sin antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AZD2171

• Sin enfermedad de clase III o IV de la New York Heart Association

  • Enfermedad de clase II controlada con tratamiento y mayor control permitido
• Sin presión arterial sistólica (PA) > 130 mm Hg y PA diastólica > 90 mm Hg
• Sin antecedentes de síndrome de QT largo familiar
• QTc medio ≤ 470 mseg (con corrección de Bazett) por EKG
• Prolongación QTc ≤ 500 ms
• Ninguna otra anormalidad significativa en el ECG en los últimos 14 días
• Ver Características de la enfermedad
• Más de 30 días desde agentes de investigación anteriores
• Más de 4 semanas desde radioterapia previa, quimioterapia, terapia hormonal dirigida al tumor, inmunoterapia, terapia biológica (p. ej., interferón) o cirugía mayor
• Sin medicación concurrente que pueda afectar notablemente la función renal (p. ej., vancomicina, anfotericina o pentamidina)
• Sin medicamentos interactivos CYP concurrentes
• Sin tratamiento antirretroviral combinado concurrente para pacientes con VIH
• Sin anticonvulsivos inductores de enzimas concurrentes (p. ej., fenitoína, carbamazepina o fenobarbital)
• Sin uso concurrente de fármacos o productos biológicos con potencial proarrítmico