Lenalidomida y azacitidina en el tratamiento de pacientes con síndromes mielodisplásicos avanzados
Un estudio de fase I/II de Revlimid (lenalidomida) en combinación con Vidaza (azacitidina) en pacientes con síndrome mielodisplásico avanzado (SMD)
FUNDAMENTO: Lenalidomida puede detener el crecimiento de células cancerosas al bloquear el flujo de sangre al cáncer. La lenalidomida también puede estimular el sistema inmunitario de diferentes maneras y detener el crecimiento de las células cancerosas. Los medicamentos utilizados en la quimioterapia, como la azacitidina, funcionan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células cancerosas, ya sea destruyéndolas o evitando que se multipliquen. La azacitidina también puede hacer que las células cancerosas se parezcan más a las células normales y que crezcan y se propaguen más lentamente. Es posible que administrar lenalidomida junto con azacitidina destruya más células cancerosas.
PROPÓSITO: Este ensayo de fase I está estudiando los efectos secundarios y la mejor dosis de lenalidomida y azacitidina en el tratamiento de pacientes con síndromes mielodisplásicos avanzados.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
OBJETIVOS:
Primario
- Determinar la dosis máxima tolerada y la toxicidad limitante de la dosis de lenalidomida y azacitidina en pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMD) avanzados.
Secundario
- Revise los resultados clínicos, según lo definido por los criterios del Grupo de Trabajo Internacional, en pacientes tratados con este régimen.
- Determinar el tiempo de transformación a leucemia mieloide aguda o muerte en pacientes tratados con este régimen.
- Determinar el tiempo hasta la recaída después de lograr la remisión completa o parcial en pacientes tratados con este régimen.
- Determinar el tiempo hasta la progresión de la enfermedad en pacientes tratados con este régimen.
- Determinar el efecto de este régimen sobre el estado hematológico (incluidos los recuentos de sangre periférica y la necesidad de transfusiones de plaquetas y/o glóbulos rojos) en estos pacientes.
ESQUEMA: Este es un estudio abierto, multicéntrico y de escalada de dosis.
Los pacientes reciben lenalidomida oral una vez al día los días 1 a 14 o los días 1 a 21 y azacitidina por vía subcutánea una vez al día los días 1 a 5 o los días 1 a 5 y 8 a 12. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 7 ciclos en ausencia de recaída (después de lograr una remisión completa o parcial), progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Cohortes de 3 a 6 pacientes reciben dosis crecientes y/o frecuencias de dosificación crecientes de lenalidomida y azacitidina hasta que se determina la dosis máxima tolerada (DMT) o se alcanza el sexto nivel de dosis, lo que ocurra primero. La MTD se define como la dosis anterior a la que 2 de 3 o 2 de 6 pacientes experimentan toxicidad limitante de la dosis durante el primer ciclo de tratamiento.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento anual de los pacientes.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095-1781
- University of California at Los Angeles
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Florida
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Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612-9497
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute at University of South Florida
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- Cleveland Clinic Taussig Cancer Instititute, Case Comprehensive Cancer Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:
Diagnóstico de síndromes mielodisplásicos (SMD) que cumplan uno de los siguientes criterios:
Criterios de clasificación histológica franco-estadounidense-británica
Anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB), definida como 5-19% de mieloblastos en la médula ósea
- Se considera que los pacientes con un 20 % de blastos tienen leucemia mieloide aguda (según el sistema de clasificación de la OMS) y, por lo tanto, están excluidos de este estudio.
- Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), definida como 10-19 % de mieloblastos en la médula ósea y/o 5-19 % de blastos en la sangre
Criterios de clasificación histológica de la OMS
- RAEB-1, definido como 5-9% de mieloblastos en la médula ósea
- RAEB-2, definido como 10-19 % de mieloblastos en la médula ósea y/o 5-19 % de blastos en la sangre
- CMML-2, definida como 10-19 % de mieloblastos en la médula ósea y/o 5-19 % de blastos en la sangre
- Puntuación del Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS) de intermedia 2 (1,5-2,0 puntos según el cariotipo, las citopenias y el porcentaje de blastos en la médula ósea) o alta (≥ 2,5 puntos), en el contexto de ≥ 5 % de mieloblastos
- Considerado no elegible para trasplante de médula ósea como terapia de primera línea
CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:
- Esperanza de vida ≥ 3 meses
- Estado funcional ECOG 0-2
- No embarazada ni amamantando
- prueba de embarazo negativa
- Los pacientes fértiles deben usar métodos anticonceptivos dobles efectivos durante 4 semanas antes, durante y 4 semanas después de completar el tratamiento del estudio.
- Ninguna afección médica grave, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que, en opinión del médico tratante, impediría la participación en el estudio o impediría dar un consentimiento informado.
- Sin neurotoxicidad preexistente o neuropatía ≥ grado 2
- Sin erupción o hipersensibilidad previa o reacción alérgica ≥ grado 3 a la talidomida
- Creatinina ≤ 2,0 mg/dl
- AST y ALT ≤ 2,0 veces el límite superior de lo normal
- Bilirrubina ≤ 2 mg/dL
- Recuento de plaquetas ≥ 50 000/mm^3
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 500/mm^3
- Ningún otro tumor maligno en los últimos 3 años, excepto carcinoma in situ del cuello uterino tratado curativamente o cáncer de piel no melanoma
- Sin antecedentes de evento tromboembólico u otra condición que requiera el uso de anticoagulación con warfarina o heparina de bajo peso molecular
- Sin hipersensibilidad conocida o sospechada a azacitidina o manitol
TERAPIA PREVIA CONCURRENTE:
- Más de 28 días desde antes y ningún otro agente en investigación concurrente para MDS
- Más de 28 días desde la terapia previa aprobada para MDS
- Más de 14 días desde factores de crecimiento anteriores
- Más de 28 días desde la dosis anterior y sin dosis suprafisiológicas simultáneas (equivalentes a > 10 mg/día de prednisona) de corticosteroides
- Más de 12 meses desde la radioterapia, quimioterapia o terapia citotóxica previa para el tratamiento de afecciones distintas de SMD
- Sin lenalidomida o azacitidina previa
- Sin trasplante previo de células madre o médula ósea
- Sin andrógenos, epoetina alfa o quimioterapia concurrentes para MDS
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Lenalidomida y azacitidina
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Azacitidina por vía subcutánea una vez al día los días 1 a 5 o los días 1 a 5 y 8 a 12.
El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 7 ciclos en ausencia de recaída (después de lograr una remisión completa o parcial), progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Otros nombres:
Lenalidomida oral una vez al día en los días 1 a 14 o en los días 1 a 21. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 7 ciclos en ausencia de recaída (después de lograr una remisión completa o parcial), progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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FASE I: Dosis máxima tolerada de azacitidina
Periodo de tiempo: Después de 1 curso (1 mes)
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Los participantes se inscribirán en la parte del estudio de Fase I en bloques de 3 a dosis variables de Revlimid® (lenalidomida) y Vidaza® (azacitidina) (Tabla 1).
Para determinar el MTD, se utilizará un diseño estándar "3+3".
DLT se evaluará durante el primer ciclo de terapia dentro de cada grupo de tratamiento.
No se alcanzó la dosis máxima, pero aquí se informa la dosis futura acordada por los investigadores.
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Después de 1 curso (1 mes)
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FASE II: Determinar el número de pacientes con respuestas para la eficacia (medido como tasa de respuesta)
Periodo de tiempo: Después de 4 cursos (4 meses)
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Para la parte del estudio de Fase II, para determinar la eficacia (medida como tasa de respuesta) de la terapia combinada según lo definido por los criterios del Grupo de Trabajo Internacional (IWG) (CR, remisión completa; PR, remisión parcial; o HI, mejoría hematológica). La respuesta completa (RC) se define como: Desaparición de la anomalía cromosómica sin aparición de otras nuevas. La respuesta parcial (PR) se define como: Al menos un 50 % de reducción de la anomalía cromosómica. La mejora hematológica (HI, por sus siglas en inglés) se define como: un aumento de glóbulos rojos de >=1,5 g/dl, una respuesta plaquetaria de >=30X10^9/L o de al menos un 100 % para valores que comienzan <20X10^9/L, o una respuesta de neutrófilos de al menos 100% y aumento absoluto de >0.5X10^9/L |
Después de 4 cursos (4 meses)
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FASE II: Determinar el número de pacientes con respuestas para la eficacia (medido como tasa de respuesta)
Periodo de tiempo: Después de 7 cursos (meses)
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Para la parte del estudio de Fase II, para determinar la eficacia (medida como tasa de respuesta) de la terapia combinada según lo definido por los criterios del Grupo de trabajo internacional (IWG) (RC, remisión completa; PR, remisión parcial; o HI, mejoría hematológica) La respuesta completa (RC) se define como: Desaparición de la anomalía cromosómica sin aparición de otras nuevas. La respuesta parcial (PR) se define como: Al menos un 50 % de reducción de la anomalía cromosómica. La mejora hematológica (HI, por sus siglas en inglés) se define como: un aumento de glóbulos rojos de >=1,5 g/dl, una respuesta plaquetaria de >=30X10^9/L o de al menos un 100 % para valores que comienzan <20X10^9/L, o una respuesta de neutrófilos de al menos 100% y aumento absoluto de >0.5X10^9/L |
Después de 7 cursos (meses)
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FASE I: Dosis Máxima Tolerada de Lenalidomida
Periodo de tiempo: Después de 1 curso (1 mes)
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Los participantes se inscribirán en la parte del estudio de Fase I en bloques de 3 a dosis variables de Revlimid® (lenalidomida) y Vidaza® (azacitidina) (Tabla 1).
Para determinar el MTD, se utilizará un diseño estándar "3+3".
DLT se evaluará durante el primer ciclo de terapia dentro de cada grupo de tratamiento.
No se alcanzó la dosis máxima, pero aquí se informa la dosis futura acordada por los investigadores.
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Después de 1 curso (1 mes)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tiempo de transformación a leucemia mieloide aguda o muerte
Periodo de tiempo: Después de 7 meses de tratamiento, hasta la fecha de la primera leucemia mieloide documentada o muerte, lo que ocurra primero, evaluado hasta 55 meses
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Tiempo (en meses) que los pacientes tardaron en evolucionar a leucemia mieloide o muerte después de lograr una respuesta completa utilizando los criterios RECIST
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Después de 7 meses de tratamiento, hasta la fecha de la primera leucemia mieloide documentada o muerte, lo que ocurra primero, evaluado hasta 55 meses
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Tiempo hasta la recaída después de lograr una respuesta completa
Periodo de tiempo: Después de 7 meses de tratamiento, hasta la fecha de la primera leucemia mieloide documentada o muerte, lo que ocurra primero, evaluado hasta 55 meses
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Después de 7 meses de tratamiento, hasta la fecha de la primera leucemia mieloide documentada o muerte, lo que ocurra primero, evaluado hasta 55 meses
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Número de pacientes que experimentan eventos adversos no hematológicos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4
Periodo de tiempo: Después de 7 meses
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Después de 7 meses
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Supervivencia general entre pacientes con respuesta completa
Periodo de tiempo: Después de 7 meses de tratamiento, hasta la fecha de la primera leucemia mieloide documentada o muerte, lo que ocurra primero, evaluado hasta 55 meses
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Tiempo (en meses) que los pacientes que lograron una respuesta completa utilizando los criterios RECIST estuvieron vivos en el estudio
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Después de 7 meses de tratamiento, hasta la fecha de la primera leucemia mieloide documentada o muerte, lo que ocurra primero, evaluado hasta 55 meses
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Neoplasias
- Enfermedad
- Enfermedades de la médula ósea
- Enfermedades hematológicas
- Condiciones precancerosas
- Síndrome
- Síndromes mielodisplásicos
- Preleucemia
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Factores inmunológicos
- Inhibidores de la angiogénesis
- Agentes moduladores de la angiogénesis
- Sustancias de crecimiento
- Inhibidores del crecimiento
- Lenalidomida
- Azacitidina
Otros números de identificación del estudio
- CASE17Z05 (OTRO: Case Comprehensive Cancer Center)
- P30CA016042 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- UCLA-0511032-01
- UCLA-RDN-5405
- UCLA-05011032-01
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