HGS-ETR2 para tratar a niños con tumores sólidos
Un ensayo de fase I del anticuerpo monoclonal HGS-ETR2 (lexatumumab) con o sin interferón gamma en pacientes con tumores sólidos pediátricos refractarios
Fondo
- HGS-ETR2 es un anticuerpo monoclonal, producido en el laboratorio a partir de genes humanos.
- HGS-ETR2 se dirige a una proteína llamada receptor TRAIL que se encuentra en la superficie de algunas células tumorales. Cuando se activa el receptor TRAIL, puede hacer que la célula tumoral se autodestruya.
Objetivos:
- Determinar la dosis más alta de HGS-ETR2 que se puede administrar de manera segura en niños y adultos jóvenes con cáncer.
- Para estudiar la farmacología (cómo el cuerpo maneja el fármaco) de HGS-ETR2 midiendo la cantidad de fármaco en el torrente sanguíneo a lo largo del tiempo antes y después de administrar una dosis al paciente.
- Para determinar si HGS-ETR2 puede detener o retardar el crecimiento tumoral.
- Determinar si las proteínas en el tejido tumoral antes del tratamiento pueden predecir si el tumor responderá a la terapia con HGS-ETR2.
Elegibilidad:
-Pacientes de 1 a 21 años de edad con cánceres sólidos que no responden a la terapia estándar.
Diseño:
- HGS-ETR2 se administra a través de una vena (por vía intravenosa, IV) una vez cada 14 días. Cada ciclo de tratamiento dura 28 días y consta de dos dosis de HGS-ETR2.
- La dosis de HGS-ETR2 se aumenta en pequeños grupos sucesivos de pacientes hasta que se determina la dosis máxima tolerada (dosis más alta con efectos secundarios aceptables).
- Durante el período de tratamiento, los pacientes se someten a un examen físico al menos una vez a la semana y a análisis de sangre de rutina al menos dos veces a la semana. Estas pruebas se realizan con menos frecuencia en ciclos de tratamiento posteriores.
- Se extraen muestras de sangre adicionales para estudios de inmunología y farmacología.
- Las pruebas para controlar el tamaño del tumor (radiografías, tomografías computarizadas, resonancias magnéticas, tomografías por emisión de positrones) se realizan periódicamente durante el período de tratamiento.
- Los pacientes pueden continuar recibiendo HGS-ETR2 hasta que se desarrollen efectos secundarios inaceptables o el tumor crezca.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Fondo:
Los tumores sólidos pediátricos representan aproximadamente una cuarta parte de los diagnósticos de cáncer en niños. A pesar de los regímenes intensivos, los pacientes con tumores metastásicos o recurrentes tienen tasas de supervivencia insatisfactorias. Por lo tanto, se necesitan nuevas terapias para mejorar los resultados.
Los miembros de la superfamilia de ligandos de TNF inducen la muerte en las células tumorales mediante la ligadura directa de los receptores de muerte y la inducción de la apoptosis.
TRAIL (ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF) tiene actividad antitumoral específica contra una amplia gama de células tumorales sin inducir la muerte en células normales. La apoptosis inducida por TRAIL se ha demostrado en una amplia variedad de tumores sólidos pediátricos, incluidos el sarcoma de Ewing, el osteosarcoma, el neuroblastoma y el rabdomiosarcoma.
HGS-ETR2 (Human Genome Sciences; anticuerpo monoclonal humano) es un anticuerpo monoclonal completamente humano que se une de manera agonista al receptor 2 de TRAIL y, como TRAIL mismo, induce la apoptosis en una variedad de tipos de células malignas con poco efecto en las células normales.
La expresión limitada de caspasa 8 es un factor principal en la limitación de la muerte celular mediada por TRAIL en algunos tumores; Se ha demostrado que el interferón gamma es eficaz para aumentar la expresión de caspasa-8 en tumores y restaurar la sensibilidad de los tumores a la muerte celular mediada por TRAIL.
Objetivos:
Determinar la tolerancia de la dosis máxima tolerada en adultos y las toxicidades limitantes de la dosis de lexatumumab en pacientes con tumores sólidos pediátricos refractarios.
Determinar la MTD de lexatumumab en presencia de una dosis fija de interferón gamma 1b de 25 mcg/m(2) SC tres veces por semana, que es menor que la dosis aprobada por la FDA.
Evaluar la farmacocinética de lexatumumab o lexatumumab en combinación con interferón gamma 1b en pacientes con tumores malignos pediátricos refractarios a la terapia estándar.
Elegibilidad:
Los pacientes deben tener entre 1 y 30 años de edad con tumores malignos sólidos refractarios a la terapia estándar.
Diseño:
Un estudio de Fase I de aumento de dosis con 4 niveles de dosis planificados de lexatumumab que comienza en el 30 % de la MTD en adultos y aumenta hasta el 100 % de la MTD en adultos, seguido de un segundo aumento de dosis con cinco niveles de dosis de lexatumumab en pacientes que reciben interferón gamma 1b de forma concomitante .
Tres (ampliado a seis si ocurre DLT) pacientes se inscribirán en cada nivel de dosis de lexatumumab hasta que se alcance la MTD para adultos y 6 pacientes se inscribirán en la dosis de MTD para adultos. La cohorte de MTD de lexatumumab solo y régimen combinado se ampliará para incluir 12 pacientes, que deben incluir un mínimo de 6 pacientes menores o iguales a 12 años de edad. Una vez que 6 pacientes mayores de 12 años hayan completado lexatumumab solo, los nuevos pacientes mayores de 12 años se inscribirán en el régimen combinado. Del mismo modo, una vez que 6 pacientes de 12 años o menos completen lexatumumab solo, se incluirán nuevos pacientes de 12 años o menos en el régimen combinado. Se realizará un aumento de la dosis final de interferón gamma 1b con el nivel de dosis máximo de lexatumumab, a un nivel de dosis en el que el tejido de archivo demostró una regulación positiva de la caspasa 8.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
EDAD: Los pacientes deben tener una edad mayor o igual a 1 año y menor o igual a 30 años para poder abarcar un amplio rango de edades en niños así como captar la población adulta joven que está altamente representada en muchas de estas tipos de sarcomas en estudio.
DIAGNÓSTICO: Tumores sólidos confirmados histológicamente, que pueden incluir, entre otros, rabdomiosarcoma y otros sarcomas de tejidos blandos, la familia de tumores del sarcoma de Ewing, osteosarcoma, neuroblastoma, tumor de Wilms, linfoma de Hodgkin o no Hodgkin. Los pacientes con tumores del SNC primarios o metastásicos no tratados o tumores hepáticos primarios o metastásicos no serán tratados en este estudio.
ENFERMEDAD MEDIBLE/EVALUABLE: Los pacientes deben tener tumores medibles o evaluables.
TERAPIA PREVIA:
El cáncer del paciente debe haber recaído después de la terapia estándar o no haber respondido a ella, y el estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no se conoce una terapia curativa o una terapia que prolongue la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
Los pacientes deben haber completado su última dosis de irradiación, quimioterapia, anticuerpos monoclonales o terapia de investigación al menos 4 semanas antes de la inscripción o su última dosis de nitrosurea (CCNU, BCNU) 6 semanas antes de la inscripción. Para los pacientes que se han sometido a un trasplante autólogo de células madre, deben haber transcurrido al menos 3 meses desde el trasplante.
Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de todas las terapias anteriores antes de la inscripción.
Los pacientes deben haber estado fuera de los factores estimulantes de colonias (p. G-CSF, GM-CSF, Epo) durante al menos 72 horas antes de la inscripción.
Los pacientes deben haber completado cualquier terapia biológica (incluidas las terapias en investigación) al menos 7 días antes del ingreso al estudio.
ESTADO DE RENDIMIENTO: Los pacientes mayores de 10 años deben tener un puntaje de Karnofsky mayor o igual a 50 y los niños menores de 10 años deben tener un puntaje de Lansky mayor de 50. Los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis o debilidad, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos del cálculo de la puntuación de rendimiento.
FUNCIÓN HEMATOLÓGICA: Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea, definida como un recuento de granulocitos periféricos absolutos mayor o igual a 1000/microlitro, hemoglobina mayor o igual a 8 gm/dl y un recuento de plaquetas independiente de la transfusión mayor o igual a 75.000/microlitro.
Función cardíaca: los pacientes deben tener una fracción de eyección superior al 40 % mediante MUGA o eco o una fracción de acortamiento superior al 27 % mediante eco y no deben tener antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva.
FUNCIÓN HEPÁTICA: Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT), menor o igual a 2,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). Bilirrubina directa dentro de límites normales.
FUNCIÓN RENAL: Los pacientes deben tener una creatinina sérica normal ajustada por edad (consulte la tabla a continuación) O una depuración de creatinina mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m(2).
Edad Menor o igual a 5 años con una creatinina sérica máxima (mg/dl) de 0,8
Edad menor de 5 años menor o igual a 10 con una creatinina sérica máxima (mg/dl) de 1.0
Edad menor de 10 años menor o igual a 15 con creatinina sérica máxima (mg/dl) de 1,2
Menos de 15 con una creatinina sérica máxima (mg/dl) de 1,5
CONSENTIMIENTO INFORMADO: Todos los pacientes o sus tutores legales (si el paciente es menor de 18 años) deben firmar un documento de consentimiento informado (Pediatric Oncology Branch, protocolo de detección del NCI para pacientes NIH) antes de realizar estudios para determinar la elegibilidad del paciente. Después de la confirmación de la elegibilidad, todos los pacientes o sus tutores legales deben firmar voluntariamente el protocolo aprobado por el IRB específico informado
este estudio y su voluntad de recibir la terapia y someterse a los estudios de investigación involucrados, incluidos los estudios farmacocinéticos. El consentimiento debe firmarse antes de realizar cualquier estudio relacionado con el protocolo (esto no incluye las pruebas de laboratorio de rutina ni los estudios por imágenes necesarios para establecer la elegibilidad). Cuando sea apropiado, los pacientes pediátricos serán incluidos en todas las discusiones para obtener el asentimiento verbal. Se obtendrá el consentimiento de acuerdo con los requisitos locales del IRB.
PODER NOTARIAL DURADERO (DPA): A los pacientes mayores o iguales a 18 años se les ofrecerá la oportunidad de asignar un DPA para que otra persona pueda tomar decisiones sobre su atención médica en caso de que se incapacite o tenga un deterioro cognitivo.
CONTROL DE LA NATALIDAD: Los pacientes en edad fértil o en edad fértil deben estar dispuestos a usar una forma médicamente aceptable de control de la natalidad, que incluye la abstinencia, mientras reciben tratamiento en este estudio y durante los 60 días posteriores a la última dosis.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa, como infecciones graves o disfunción orgánica, que a juicio del investigador principal o asociado comprometería la capacidad del paciente para tolerar los agentes en este ensayo o es probable que interfiera con los procedimientos o resultados del estudio.
Pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea. Los pacientes que han recibido un trasplante autólogo de células madre son elegibles más de 3 meses después de completar la terapia si cumplen con otros requisitos de elegibilidad.
Se excluyen los pacientes con tumores hepáticos o metástasis debido al potencial de hepatotoxicidad con agentes que se dirigen a la vía TRAIL-R. Se excluirán los pacientes con tumores primarios del SNC debido a la penetración desconocida en el SNC.
Las metástasis del SNC no tratadas harán que el paciente no sea elegible; sin embargo, los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC son elegibles si: las metástasis han sido tratadas con cirugía y/o radioterapia, están clínicamente estables como lo demuestra que no requieren corticosteroides, el paciente no tiene evolución neurológica déficits y ningún cambio en las anomalías cerebrales residuales sin tratamiento específico durante 6 semanas.
Se excluyen las mujeres embarazadas o lactantes porque se desconocen los riesgos de lexatumumab para el feto en desarrollo o el lactante.
Pacientes que actualmente reciben otros agentes en investigación.
Antecedentes de cualquier infección que requiera hospitalización o antibióticos parenterales dentro de las 2 semanas previas al ingreso al estudio.
Enfermedad médica coexistente que pondría al sujeto en un riesgo indebido.
En tratamiento inmunosupresor (a excepción de prednisona hasta 10 mg/día, o dexametasona hasta 4 mg/día), o con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C. Se excluyen sujetos con inmunodeficiencia por su mayor riesgo de toxicidad potencialmente mortal cuando se tratan con agentes anticancerígenos.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: 1
Aumento de dosis de Lexatumumab solo
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Aumento de dosis: 3 mg/kg, 5 mg/kg, 8 mg/kg, 10 mg/kg
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Experimental: 2
Lexatumumab con interferón - escalada de dosis
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Aumento de dosis: 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 8 mg/kg, 10 mg/kg
Dosis a las siguientes para cada nivel de dosis de lexatumumab: 0,75 mcg/m2/dosis
y 25mcg/m2/dosis
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Otro: 3
Lexatumumab 10 mg/kg con expansión de interferón a
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Aumento de dosis: 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 8 mg/kg, 10 mg/kg
Expansión potencial (a 10 mg/kg de lexatumumab): 1,5 mcg/m2/dosis y 50 mcg/m2/dosis
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
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Asult MTD y DLT de lexatumumab
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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MTD de lexatumumab con interferón gamma 1b
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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Farmacocinética
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
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Tasa de respuesta tumoral
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Correlación de la expresión inmunohistoquímica de proteínas proapoptóticas con la respuesta a la terapia
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Determinar si se producen anticuerpos anti-HGS-ETR2
Periodo de tiempo: 2 años
|
2 años
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Wiley SR, Schooley K, Smolak PJ, Din WS, Huang CP, Nicholl JK, Sutherland GR, Smith TD, Rauch C, Smith CA, et al. Identification and characterization of a new member of the TNF family that induces apoptosis. Immunity. 1995 Dec;3(6):673-82. doi: 10.1016/1074-7613(95)90057-8.
- Georgakis GV, Li Y, Humphreys R, Andreeff M, O'Brien S, Younes M, Carbone A, Albert V, Younes A. Activity of selective fully human agonistic antibodies to the TRAIL death receptors TRAIL-R1 and TRAIL-R2 in primary and cultured lymphoma cells: induction of apoptosis and enhancement of doxorubicin- and bortezomib-induced cell death. Br J Haematol. 2005 Aug;130(4):501-10. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05656.x.
- Younes M, Georgakis GV, Rahmani M, Beer D, Younes A. Functional expression of TRAIL receptors TRAIL-R1 and TRAIL-R2 in esophageal adenocarcinoma. Eur J Cancer. 2006 Mar;42(4):542-7. doi: 10.1016/j.ejca.2005.11.013. Epub 2006 Jan 19.
- Merchant MS, Geller JI, Baird K, Chou AJ, Galli S, Charles A, Amaoko M, Rhee EH, Price A, Wexler LH, Meyers PA, Widemann BC, Tsokos M, Mackall CL. Phase I trial and pharmacokinetic study of lexatumumab in pediatric patients with solid tumors. J Clin Oncol. 2012 Nov 20;30(33):4141-7. doi: 10.1200/JCO.2012.44.1055. Epub 2012 Oct 15.
Fechas de registro del estudio
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Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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- Factores inmunológicos
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- Interferón-gamma
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- Lexatumumab
Otros números de identificación del estudio
- 070040
- 07-C-0040
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