HGS-ETR2 治疗患有实体瘤的儿童
单克隆抗体 HGS-ETR2（Lexatumumab）联合或不联合干扰素γ治疗难治性小儿实体瘤的 I 期试验
背景
- HGS-ETR2 是一种单克隆抗体，在实验室中从人类基因中产生。
- HGS-ETR2 靶向位于某些肿瘤细胞表面的一种称为 TRAIL 受体的蛋白质。 当 TRAIL 受体被激活时，它会导致肿瘤细胞自我毁灭。
目标：
- 确定可以安全地给予患有癌症的儿童和年轻人的 HGS-ETR2 的最高剂量。
- 研究 HGS-ETR2 的药理学（身体如何处理药物），方法是测量在给患者服药前后一段时间内血流中的药物量。
- 确定 HGS-ETR2 是否可以阻止或减缓肿瘤生长。
- 确定治疗前肿瘤组织中的蛋白质是否可以预测肿瘤是否会对 HGS-ETR2 疗法产生反应。
合格：
- 对标准疗法无反应的 1 至 21 岁实体癌患者。
设计：
- HGS-ETR2 每 14 天通过静脉（静脉内，IV）给药一次。 每个治疗周期为 28 天，由两剂 HGS-ETR2 组成。
- HGS-ETR2 的剂量在连续的小组患者中增加，直到确定最大耐受剂量（具有可接受的副作用的最高剂量）。
- 治疗期间，患者每周至少进行一次体检，每周至少进行两次血常规检查。 这些测试在以后的治疗周期中进行的频率较低。
- 抽取额外的血样用于免疫学和药理学研究。
- 在整个治疗期间定期进行监测肿瘤大小的测试（X 射线、CT 扫描、MRI、PET 扫描）。
- 患者可以继续接受 HGS-ETR2，直到出现不可接受的副作用或肿瘤生长。
研究概览
详细说明
背景：
小儿实体瘤约占儿童癌症诊断的四分之一。 尽管接受了强化治疗，但转移性或复发性肿瘤患者的生存率并不令人满意。 因此，需要新的疗法来改善结果。
TNF 配体超家族的成员通过死亡受体的直接连接和细胞凋亡诱导诱导肿瘤细胞死亡。
TRAIL（TNF 相关凋亡诱导配体）对多种肿瘤细胞具有特异性抗肿瘤活性，不会诱导正常细胞死亡。 TRAIL 诱导的细胞凋亡已在多种儿科实体瘤中得到证实，包括尤文氏肉瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤。
HGS-ETR2（人类基因组科学；人类单克隆抗体）是一种全人源单克隆抗体，可与 TRAIL 受体 2 激动结合，并且与 TRAIL 本身一样，可在多种恶性细胞类型中诱导细胞凋亡，而对正常细胞几乎没有影响。
有限的 caspase 8 表达是限制某些肿瘤中 TRAIL 介导的细胞死亡的主要因素；干扰素 γ 已被证明可有效增加肿瘤中的 caspase-8 表达和恢复肿瘤对 TRAIL 介导的细胞死亡的敏感性。
目标：
确定成人最大耐受剂量的耐受性和 lexatumumab 在难治性儿童实体瘤患者中的剂量限制毒性。
确定 lexatumumab 在 25 mcg/m(2) SC 每周 3 次固定剂量干扰素 gamma 1b 存在下的 MTD，该剂量低于 FDA 批准的剂量。
评估 lexatumumab 或 lexatumumab 联合干扰素 γ 1b 在标准治疗难治性小儿恶性肿瘤患者中的药代动力学。
合格：
患者年龄必须在 1-30 岁之间，患有标准疗法难以治愈的实体恶性肿瘤。
设计：
一项 I 期剂量递增研究，使用 4 个计划剂量水平的 lexatumumab，从成人 MTD 的 30% 开始，逐步增加至成人 MTD 的 100%，随后在同时接受干扰素 γ1b 的患者中使用 5 个 lexatumumab 剂量水平进行第二次剂量递增.
三名（如果发生 DLT 则扩大到六名）患者将在每个剂量水平的 lexatumumab 中入组，直到达到成人 MTD，6 名患者将在成人 MTD 剂量下入组。 lexatumumab 单独和联合方案的 MTD 队列将扩大到包括 12 名患者，其中应包括至少 6 名小于或等于 12 岁的患者。 一旦 6 名 12 岁以上的患者单独完成了 lexatumumab，则 12 岁以上的新患者将被纳入联合方案。 同样，一旦 6 名小于或等于 12 岁的患者单独完成 lexatumumab，则小于或等于 12 岁的新患者将被纳入联合方案。 将使用最大剂量水平的 lexatumumab 进行干扰素 gamma 1b 的最终剂量递增，直至档案组织显示半胱天冬酶 8 上调的剂量水平。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
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Maryland
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Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
- 纳入标准：
年龄：患者必须大于或等于 1 岁且小于或等于 30 岁，以便涵盖广泛的儿童年龄范围，并捕获其中许多年龄段的年轻人口正在研究的肉瘤类型。
诊断：经组织学证实的实体瘤，可能包括但不限于横纹肌肉瘤和其他软组织肉瘤、尤文氏肉瘤家族肿瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤、维尔姆氏瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。 患有原发性或未治疗的转移性 CNS 肿瘤或原发性或转移性肝肿瘤的患者将不会在本研究中接受治疗。
可测量/可评估的疾病：患者必须具有可测量或可评估的肿瘤。
预先治疗：
患者的癌症必须在标准治疗后复发或未能对标准治疗产生反应，并且患者当前的疾病状态必须是没有已知的治愈疗法或经证明可以延长生存期并具有可接受的生活质量的疗法。
患者必须在入组前至少 4 周完成最后一剂放疗、化疗、单克隆抗体或研究性治疗，或在入组前 6 周完成最后一剂亚硝基脲（CCNU、BCNU）。 对于接受过自体干细胞移植的患者，移植后必须至少经过 3 个月。
患者必须在入组前从所有先前治疗的毒性作用中恢复过来。
患者必须已脱离菌落刺激因子（例如 G-CSF、GM-CSF、Epo）在入组前至少 72 小时。
患者必须在进入研究前至少 7 天完成任何生物治疗（包括研究性治疗）。
性能状态：大于 10 岁的患者的 Karnofsky 评分必须大于或等于 50，小于或等于 10 岁的儿童的 Lansky 评分必须大于 50。 由于瘫痪或虚弱而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以用于计算绩效评分。
血液学功能：患者必须具有足够的骨髓功能，定义为外周血绝对粒细胞计数大于或等于 1000/微升，血红蛋白大于或等于 8 gm/dl，输血依赖性血小板计数大于或等于75,000/微升。
心脏功能：患者必须通过 MUGA 或 Echo 获得大于 40% 的射血分数，或者通过 Echo 获得大于 27% 的缩短分数，并且不得有充血性心力衰竭病史。
肝功能：天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 低于或等于正常上限 (ULN) 的 2.5 倍。 直接胆红素在正常范围内。
肾功能：患者必须具有正常的年龄调整血清肌酐（见下表）或肌酐清除率大于或等于 60 mL/min/1.73 米（2）。
年龄小于或等于 5 岁且最大血清肌酐 (mg/dl) 为 0.8
年龄小于 5 岁小于或等于 10 岁，最大血清肌酐 (mg/dl) 为 1.0
年龄小于 10 岁小于或等于 15 岁，最大血清肌酐 (mg/dl) 为 1.2
小于 15，最大血清肌酐 (mg/dl) 为 1.5
知情同意书：所有患者或其法定监护人（如果患者未满 18 岁）必须在执行研究以确定患者资格之前签署知情同意书（儿科肿瘤科，NIH 患者的 NCI 筛查方案）。 确认资格后，所有患者或其法定监护人必须自愿签署 IRB 批准的具体知情协议
这项研究以及他们接受治疗和接受相关研究（包括药代动力学研究）的意愿。 必须在执行任何协议相关研究之前签署同意书（这不包括确定资格所需的常规实验室测试或影像学研究）。 在适当的时候，儿科患者将被包括在所有讨论中以获得口头同意。 将根据当地 IRB 要求获得同意。
DURABLE POWER OF ATTORNEY (DPA)：年满 18 岁或等于 18 岁的患者将有机会指定一份 DPA，以便其他人可以在他们丧失行为能力或认知障碍时就他们的医疗护理做出决定。
生育控制：有生育能力或生育能力的患者必须愿意使用医学上可接受的生育控制形式，包括禁欲，同时他们在本研究中接受治疗，并在最后一次给药后 60 天内使用。
排除标准：
具有临床意义的无关全身性疾病，例如严重感染或器官功能障碍，根据主要研究者或副研究者的判断，这些疾病会损害患者耐受本试验药物的能力或可能干扰研究程序或结果。
有同种异体骨髓移植史的患者。 接受自体干细胞移植的患者如果满足其他资格要求，则在完成治疗后 3 个月以上符合资格。
由于靶向 TRAIL-R 通路的药物可能产生肝毒性，因此排除了患有肝肿瘤或转移的患者。 患有原发性 CNS 肿瘤的患者将由于未知的 CNS 渗透而被排除在外。
未经治疗的 CNS 转移将使患者不符合资格，但有 CNS 转移病史的患者符合条件，如果：在 6 周内没有特殊治疗的情况下，缺陷和残留脑异常没有变化。
孕妇或哺乳期女性被排除在外，因为来沙木单抗对发育中的胎儿或哺乳期儿童的风险未知。
目前正在接受其他研究药物治疗的患者。
进入研究后 2 周内有任何需要住院治疗或注射抗生素的感染史。
并存的医学疾病会使受试者处于不适当的风险中。
正在接受免疫抑制剂治疗（泼尼松高达 10 mg/天或地塞米松高达 4 mg/天除外），或患有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或乙型或丙型肝炎。免疫缺陷的受试者因以下原因被排除当用抗癌药治疗时，它们发生危及生命的毒性的风险增加。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：1个
Lexatumumab单独剂量递增
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剂量递增 : 3mg/kg, 5mg/kg, 8mg/kg, 10mg/kg
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实验性的：2个
Lexatumumab 与干扰素 - 剂量递增
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剂量递增：1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg
每个 lexatumumab 剂量水平的给药剂量如下：.75mcg/m2/剂量
和 25mcg/m2/剂量
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其他：3个
Lexatumumab 10mg/kg 干扰素在
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剂量递增：1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg
潜在扩展（在 10mg/kg lexatumumab）：1.5mcg/m2/剂量和 50mcg/m2/剂量
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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Lexatumumab 的结果 MTD 和 DLT
大体时间：6个月
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6个月
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Lexatumumab 与干扰素 γ 1b 的 MTD
大体时间：6个月
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6个月
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药代动力学
大体时间：2年
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2年
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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肿瘤缓解率
大体时间：2年
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2年
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促凋亡蛋白免疫组织化学表达与治疗反应的相关性
大体时间：2年
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2年
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确定是否产生抗 HGS-ETR2 抗体
大体时间：2年
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2年
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Wiley SR, Schooley K, Smolak PJ, Din WS, Huang CP, Nicholl JK, Sutherland GR, Smith TD, Rauch C, Smith CA, et al. Identification and characterization of a new member of the TNF family that induces apoptosis. Immunity. 1995 Dec;3(6):673-82. doi: 10.1016/1074-7613(95)90057-8.
- Georgakis GV, Li Y, Humphreys R, Andreeff M, O'Brien S, Younes M, Carbone A, Albert V, Younes A. Activity of selective fully human agonistic antibodies to the TRAIL death receptors TRAIL-R1 and TRAIL-R2 in primary and cultured lymphoma cells: induction of apoptosis and enhancement of doxorubicin- and bortezomib-induced cell death. Br J Haematol. 2005 Aug;130(4):501-10. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05656.x.
- Younes M, Georgakis GV, Rahmani M, Beer D, Younes A. Functional expression of TRAIL receptors TRAIL-R1 and TRAIL-R2 in esophageal adenocarcinoma. Eur J Cancer. 2006 Mar;42(4):542-7. doi: 10.1016/j.ejca.2005.11.013. Epub 2006 Jan 19.
- Merchant MS, Geller JI, Baird K, Chou AJ, Galli S, Charles A, Amaoko M, Rhee EH, Price A, Wexler LH, Meyers PA, Widemann BC, Tsokos M, Mackall CL. Phase I trial and pharmacokinetic study of lexatumumab in pediatric patients with solid tumors. J Clin Oncol. 2012 Nov 20;30(33):4141-7. doi: 10.1200/JCO.2012.44.1055. Epub 2012 Oct 15.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 070040
- 07-C-0040
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