Alisertib, bortezomib y rituximab en el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto en recaída o refractario o linfoma no Hodgkin de bajo grado de células B

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener linfoma de células del manto en recaída o refractario confirmado histológicamente o linfoma no Hodgkin (LNH) de células B de bajo grado; los pacientes con evidencia de transformación a una histología de alto grado no serán elegibles
• Enfermedad medible o evaluable, tal como se define en los Criterios de respuesta revisados ​​para el linfoma maligno de 2008; Las exploraciones de referencia utilizadas para la medición deben obtenerse dentro de los 30 días posteriores al registro, y la biopsia o aspiración de médula ósea de referencia debe obtenerse dentro de los 90 días posteriores al registro.
• Los pacientes pueden haber recibido una o más líneas de quimioterapia previa con/sin rituximab (incluida la terapia de dosis alta más el trasplante de células madre que se cuenta como un régimen); se permite bortezomib previo; los pacientes no deben haber recibido bortezomib en los últimos 6 meses
• Pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no reciben inhibidores del citocromo p450 y que tienen un mínimo de 300+ células CD4+/mm^3, una carga viral indetectable y sin antecedentes de condiciones indicadoras del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
• Los pacientes deben poder tomar medicamentos orales y mantener el ayuno requerido durante 2 horas antes y 1 hora después de la administración de MLN8237
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leucocitos >= 3000/mcL (obtenidos dentro de los 30 días posteriores al registro)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (obtenido dentro de los 30 días posteriores al registro)
• Plaquetas >= 75 000/mcL o >= 50 000/mcL con afectación documentada de la médula ósea (obtenida dentro de los 30 días posteriores al registro)
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales (puede estar elevada si la bilirrubina directa es normal) (obtenida dentro de los 30 días posteriores al registro)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) < 3 veces el límite superior institucional de lo normal (obtenido dentro de los 30 días posteriores al registro)
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional (obtenidos dentro de los 30 días posteriores al registro)
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados con este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de MLN8237
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C, 3 semanas para rituximab) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben ser excluidos de este ensayo clínico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MLN8237, bortezomib o rituximab
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Antecedentes conocidos de síndrome de apnea del sueño no controlado y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave; requerimiento de oxígeno suplementario, o cualquier condición que podría resultar en una toxicidad excesiva asociada con los efectos similares a las benzodiazepinas de MLN8237
• Incapacidad para tragar medicamentos orales o para mantener el ayuno requerido durante 2 horas antes y 1 hora después de la administración de MLN8237 o cualquier condición que modificaría la absorción de medicamentos orales en el intestino delgado, incluida la malabsorción o la resección del páncreas o del intestino superior
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MLN8237
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada que incluyen inhibidores del citocromo p450 no son elegibles; los pacientes con recuentos de CD4 inferiores a 300 células CD4+/mm^3 y/o una carga viral alta no son elegibles
• Neuropatía de grado 2 o mayor

• Los siguientes agentes no están permitidos mientras los pacientes toman MLN8237 y deben suspenderse antes del registro si los pacientes los toman:

  • Los pacientes deben dejar de usar el inhibidor de la bomba de protones (IBP) durante al menos 4 días antes de la primera dosis de MLN8237; No se permite la administración de PPI durante el estudio.
  • Los antagonistas de los receptores de histamina-2 (H2) no están permitidos desde el día anterior hasta el final de la dosis de MLN8237, excepto cuando sea necesario para la premedicación de rituximab; no se permite la dosificación constante de bloqueadores H2
  • No se permiten preparados antiácidos 2 horas antes o 2 horas después de la administración de MLN8237
  • No se permite la administración de enzimas pancreáticas en ningún momento durante el estudio.
  • No está permitida la administración concomitante de fármacos antiepilépticos inductores de enzimas, rifampicina, rifabutina, rifapentina o hierba de San Juan.
  • Se permite la terapia simultánea con bisfosfonatos si se inició antes del ingreso al estudio y se mantiene en los intervalos de dosificación recomendados; si la terapia con bisfosfonatos se inicia después del ingreso al estudio, las lesiones óseas no se considerarán evaluables para la respuesta a la enfermedad
  • Los pacientes deben estar dispuestos a no conducir, operar herramientas o maquinaria peligrosas o participar en cualquier otra actividad potencialmente peligrosa que requiera un estado de alerta y coordinación completos si experimentan una sedación excesiva; si un paciente experimenta una sedación excesiva que se cree que está relacionada con MLN8237, se debe interrumpir el tratamiento con MLN8237
  • Los pacientes deben estar dispuestos a limitar el consumo de alcohol a no más de 1 unidad estándar de alcohol (12 onzas de cerveza [350 ml], 1,5 onzas [45 ml] de alcohol de 80 grados o una copa de vino de 6 onzas [175 ml] ) por día durante el estudio y durante 30 días desde la última dosis de MLN8237; minimizar el uso de agentes con efectos sobre el sistema nervioso central (SNC)
  • Se desaconseja pero no se prohíbe el uso de benzodiazepinas.