Ensayo clínico piloto abierto con abatacept en la espondilitis anquilosante (Aba-AS-01)

Manifestaciones clínicas y prevalencia de la espondilitis anquilosante La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta principalmente a la columna vertebral y las articulaciones sacroilíacas, pero estructuras extraespinales como las articulaciones periféricas, la entesis (inserción de tendones/ligamentos en el hueso), el ojo (uveítis ) y la aorta también puede estar involucrada. Existe una fuerte asociación entre AS y el antígeno MHC clase I HLA-B27 que es positivo en el 90-95% de los pacientes. Alrededor del 5 % de las personas positivas para HLA-B27 desarrollan espondilitis anquilosante durante su vida, comenzando en más del 95 % a una edad menor de 45 años. Se ha estimado que la prevalencia general de AS está entre 0,2 y 1,2%. Estas diferencias pueden explicarse principalmente por diferencias en la prevalencia de HLA-B27 en diferentes poblaciones. Tratamiento actual de la espondilitis anquilosante Las recomendaciones recientes de ASAS/EULAR para el tratamiento de la EA establecen que para las manifestaciones axiales predominantes solo existen dos grupos de fármacos eficaces: los AINE y, más recientemente, los bloqueadores del TNF 1. Por lo tanto, a diferencia de la artritis reumatoide y otras enfermedades reumáticas inflamatorias como el LES, el tratamiento con FARME no desempeña un papel en el tratamiento de la EA. Más recientemente, pudimos demostrar en tres estudios abiertos que fármacos como la leflunomida2, el IL-RA anakinra3 y el metotrexato 4 no son efectivos en la EA. La sulfasalazina, el DMARD más utilizado para el tratamiento de la EA, tiene, en todo caso, también una eficacia muy limitada. Se ha estimado que alrededor del 20-30% de los pacientes con EA son candidatos potenciales para el tratamiento con bloqueadores del TNF porque su enfermedad sigue activa a pesar de una terapia adecuada con AINE. De los pacientes con EA tratados con bloqueadores del TNF, aproximadamente el 50 % muestra una mejora del 50 % en la actividad de su enfermedad (BASDAI), pero el 50 % no. Especialmente para estos últimos pacientes sin respuesta o con una respuesta subóptima a los agentes anti-TNF, se necesitan con urgencia opciones de tratamiento alternativas. Evidencia de la espondilitis anquilosante como una enfermedad autoinmune y el papel potencial de las células T en la patogenia Ya hemos argumentado hace 10 años que la autoinmunidad juega un papel importante en la patogenia de la espondilitis anquilosante (EA). Aunque no hay evidencia directa, como en casi todas las enfermedades autoinmunes 'sospechadas', de una respuesta autoinmune en AS, se ha propuesto repetidamente en los últimos años que el cartílago es el objetivo más probable de una respuesta autoinmune en AS. Los estudios histológicos y las investigaciones de imágenes por resonancia magnética sugieren que el sitio primario de inflamación es la interfase cartílago/hueso. Los infiltrados de células mononucleares se encuentran principalmente en el cartílago y el hueso subcondral. En la sacroilitis temprana y activa, las células T y los macrófagos son dominantes en estos infiltrados, lo que subraya la relevancia de una respuesta inmunitaria celular específica. Esto fue respaldado por estudios recientes de nuestro grupo que demostraron infiltrados mononucleares (que incluyen células T CD4+ y CD8+) de cartílago al investigar las cabezas femorales y las articulaciones facetarias (pequeñas articulaciones de la columna vertebral) obtenidas mediante cirugía de varios pacientes con EA 5,6 . La presencia de células T y otros infiltrados de MNC dependía en gran medida de la presencia de cartílago en la superficie de las cabezas femorales, lo que sugiere que el cartílago podría ser, de hecho, el estímulo y el objetivo de una respuesta inmunitaria celular. Además, las respuestas de las células T se han demostrado contra el proteoglicano (una importante proteína del cartílago) en las artritis humanas, incluida la espondilitis anquilosante. También pudimos demostrar recientemente una respuesta de células T CD4+ y CD8+ a péptidos derivados de proteoglicanos (agrecanos) en la sangre periférica y una respuesta de células T CD8+ contra un péptido derivado de colágeno VI en el líquido sinovial de pacientes con EA. Por lo tanto, todos estos hallazgos sugieren que una respuesta inmune crónica, probablemente mediada por células T, contra el cartílago es relevante en la patogénesis de la EA. discutido anteriormente, de la asociación de AS con el antígeno HLA-B27 del MHC de clase I. Debido a que la función natural de las moléculas HLA es la presentación de péptidos a las células T, se ha postulado que la presentación de un péptido aún desconocido a las células T podría ser el vínculo que explique esta asociación HLA-B27, aunque todavía hay evidencia directa de esta hipótesis. desaparecidos. Sin embargo, esta hipótesis está respaldada por la falta de asociación con los subtipos *B2706 y *B2709 de HLA-B27, que se diferencian de los otros subtipos susceptibles por solo 1 (o 2) sustitución de aminoácidos en la parte inferior del surco de unión del péptido. Por lo tanto, estos subtipos podrían no presentar un péptido artritogénico. Con base en los hallazgos descritos anteriormente sobre el papel de las células T en la espondilitis anquilosante, asumimos que Abatacept tiene el potencial de ser un fármaco eficaz para tratar la espondilitis anquilosante. El grupo de reumatología de Charité, Campus Benjamin Franklin, tiene una gran experiencia en el realización de ensayos clínicos, especialmente en espondilitis anquilosante, incluyendo tratamiento con biológicos. Los ensayos de infliximab finalmente condujeron a la aprobación de infliximab para la indicación de espondilitis anquilosante. La mayoría de estos estudios se realizaron como ensayos iniciados (patrocinados) por los investigadores. A partir de estos ensayos, sabemos que la tasa de respuesta al placebo es bastante pequeña en pacientes con espondilitis anquilosante activa. El objetivo del ensayo propuesto es evaluar la eficacia y la seguridad a corto plazo del tratamiento de la EA activa (BASDAI > 4 a pesar del tratamiento adecuado con AINE) en un ensayo piloto abierto con abatacept. Si la respuesta es clara (ver justificación del tamaño de la muestra). Si se puede alcanzar una seguridad aceptable, este estudio sería seguido por un ensayo doble ciego controlado con placebo. Proponemos tratar en este estudio piloto abierto dos grupos de pacientes: 1. Fracasos del bloqueador del TNFa (es decir, pacientes que no mostraron un respuesta adecuada al tratamiento con bloqueadores del TNF-a según las recomendaciones internacionales de la ASAS 7 (sin incluir a los pacientes que tuvieron que suspenderlo por efectos secundarios) y 2. Pacientes sin tratamiento previo con bloqueadores del TNF-a. Esperamos obtener información importante sobre las posibles indicaciones para el tratamiento de la EA con abatacept ya mediante un diseño de estudio relativamente simple y un pequeño número de pacientes (N= 30 en total). Hipótesis de la investigación El objetivo del ensayo propuesto es evaluar el corto eficacia y seguridad a largo plazo del tratamiento de la EA activa (BASDAI > 4 a pesar del tratamiento adecuado con AINE) en un ensayo piloto abierto con abatacept. Si se puede lograr una respuesta clara (consulte la justificación del tamaño de la muestra) con una seguridad aceptable, este estudio sería seguido por un ensayo doble ciego controlado con placebo.