Pilot åpent klinisk forsøk med Abatacept ved ankyloserende spondylitt (Aba-AS-01)

Kliniske manifestasjoner og utbredelse av ankyloserende spondylitt Ankyloserende spondylitt (AS) er en kronisk betennelsessykdom som først og fremst rammer ryggraden og sakroiliaca-leddene, men ekstraspinale strukturer som perifere ledd, entesen (innsetting av sener/ligamenter ved bein), øyet (uveitt). ) og aorta kan også være involvert. Det er en sterk assosiasjon mellom AS og MHC klasse I antigenet HLA-B27 som er positivt hos 90-95 % av pasientene. Omtrent 5 % av HLA-B27-positive individer utvikler ankyloserende spondylitt i løpet av livet, og starter hos mer enn 95 % i en alder yngre enn 45 år. Den totale forekomsten av AS er estimert til å være mellom 0,2 og 1,2 %. Disse forskjellene kan hovedsakelig forklares med forskjeller i HLA-B27-prevalensen i ulike populasjoner. Gjeldende behandling av ankyloserende spondylitt Nyere ASAS/EULAR-anbefalinger for behandling av AS sier at for de dominerende aksiale manifestasjonene er det bare to grupper effektive legemidler: NSAIDs og, mer nylig, TNF-blokkere 1. I motsetning til revmatoid artritt og andre inflammatoriske revmatiske sykdommer som SLE spiller altså ikke behandling med DMARDs noen rolle i behandlingen av AS. Senest kunne vi vise i tre åpne studier at legemidler som leflunomide2, IL-RA anakinra3 og metotreksat 4 ikke er effektive ved AS. Sulfasalazin, DMARD som oftest brukes til behandling av AS, har, om i det hele tatt, også bare en svært begrenset effekt. Omtrent 20-30 % av AS-pasienter har blitt anslått å være potensielle kandidater for behandling med TNF-blokkere fordi sykdommen deres fortsatt er aktiv til tross for adekvat behandling med NSAIDs. Fra AS-pasientene som ble behandlet med TNF-blokkere, viser ca. 50 % 50 % forbedring i sykdomsaktiviteten (BASDAI), men 50 % gjør det ikke. Spesielt for sistnevnte pasienter med ingen eller bare en suboptimal respons på anti-TNF-midler er alternative behandlingsalternativer påtrengende. Bevis for ankyloserende spondylitt som en autoimmun sykdom og den potensielle rollen til T-celler i patogenesen Vi har allerede hevdet for 10 år siden at autoimmunitet spiller en viktig rolle i patogenesen av ankyloserende spondylitt (AS). Selv om det ikke er noen direkte bevis, som i nesten alle "mistenkte" autoimmune sykdommer, for en autoimmun respons i AS, har det blitt foreslått gjentatte ganger i løpet av de siste årene at brusken er det mest sannsynlige målet for en autoimmun respons i AS. Histologiske studier og magnetresonansavbildningsundersøkelser tyder på at det primære stedet for betennelse er brusk/ben-interfasen. Mononukleære celleinfiltrater finnes hovedsakelig i brusk og det subkondrale beinet. Ved tidlig og aktiv sakroiliitt er T-celler og makrofager dominerende i disse infiltratene, noe som understreker relevansen av en spesifikk cellulær immunrespons. Dette ble ytterligere støttet av nyere studier fra vår gruppe som viser mononukleære infiltrater (inkludert både CD4+ og CD8+ T-celler) av brusk ved å undersøke lårbenshoder og fasettledd (små ledd i ryggraden) oppnådd ved kirurgi fra en rekke AS-pasienter 5,6 . Tilstedeværelsen av T-celler og andre MNC-infiltrater var sterkt avhengig av tilstedeværelsen av brusk på overflaten av lårbenshodene, noe som tyder på at brusk faktisk kan være stimulansen og målet for en cellulær immunrespons. Videre har T-celleresponser blitt demonstrert mot proteoglykan (et viktig bruskprotein) i humane leddgikt inkludert ankyloserende spondylitt. Vi kunne også nylig demonstrert både en CD4+ og en CD8+ T-cellerespons på proteoglykan (aggrecan) avledede peptider i det perifere blodet og en CD8+ T-cellerespons mot et kollagen VI-avledet peptid i leddvæsken fra AS-pasienter. Derfor tyder alle disse funnene på at en kronisk, sannsynligvis T-cellemediert, immunrespons mot brusk er relevant i patogenesen av AS. Ytterligere sterke bevis for en avgjørende rolle til T-celler i patogenesen til AS kommer, i tillegg til de eksperimentelle dataene diskutert ovenfor, fra assosiasjonen til AS med MHC klasse I antigenet HLA-B27. Fordi den naturlige funksjonen til HLA-molekyler er presentasjonen av peptider til T-celler, har det blitt postulert at presentasjonen av et ennå ukjent peptid til T-celler kan være koblingen for å forklare denne HLA-B27-assosiasjonen, selv om direkte bevis for denne hypotesen fortsatt er savnet. Imidlertid er denne hypotesen støttet av mangel på assosiasjon med HLA-B27-subtypene *B2706 og *B2709, som skiller seg fra de andre mottakelige subtypene ved bare 1 (eller 2) aminosyresubstitusjon nederst i peptidbindingssporet. Dermed kan det hende at disse undertypene ikke presenterer et artritogent peptid. Basert på de ovenfor beskrevne funnene om rollen til T-celler i ankyloserende spondylitt, antar vi at Abatacept har potensial til å være et effektivt legemiddel for behandling av ankyloserende spondylitt. Revmatologigruppen ved Charité, Campus Benjamin Franklin, har lang erfaring innen gjennomføring av kliniske studier, spesielt ved ankyloserende spondylitt, inkludert behandling med biologiske midler. Infliksimab-studiene førte til slutt til godkjenning av infliksimab for indikasjonen ankyloserende spondylitt. De fleste av disse studiene ble utført som etterforskernes initierte (sponsede) forsøk. Fra disse forsøkene vet vi at placeboresponsraten er ganske liten hos pasienter med aktiv ankyloserende spondylitt. Målet med den foreslåtte studien er å evaluere kortsiktig effekt og sikkerhet ved behandling av aktiv AS (BASDAI > 4 til tross for adekvat behandling med NSAIDs) i en åpen pilotstudie med abatacept. Hvis et klart svar (se begrunnelse for prøvestørrelse). med en akseptabel sikkerhet kan oppnås, vil denne studien bli fulgt av en dobbeltblind placebokontrollert studie. Vi foreslår å behandle i denne åpne pilotstudien to grupper av pasienter: 1. TNFa-blokkersvikt (som betyr pasienter som ikke viste en tilstrekkelig respons på TNFa-blokkerbehandling i henhold til de internasjonale ASAS-anbefalingene 7; betyr ikke pasienter som måtte seponeres på grunn av bivirkninger) og 2. TNFa-blokker-naive pasienter. Vi forventer å få viktig informasjon om potensielle indikasjoner for behandling av AS med abatacept allerede ved et relativt enkelt studiedesign og et lite antall pasienter (N= 30 totalt). Forskningshypotese Målet med den foreslåtte studien er å evaluere den korte- termin effekt og sikkerhet ved behandling av aktiv AS (BASDAI > 4 til tross for adekvat behandling med NSAIDs) i en åpen pilotstudie med abatacept. Hvis en klar respons (se prøvestørrelsesbegrunnelse) med akseptabel sikkerhet kan oppnås, vil denne studien bli fulgt av en dobbeltblind placebokontrollert studie.