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Trasplante de células madre usando células madre periféricas y de sangre del cordón umbilical para tratar la anemia aplásica severa y el síndrome mielodisplásico

16 de diciembre de 2021 actualizado por: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Co-infusión de sangre de cordón umbilical y células haploidénticas CD34+ luego de condicionamiento no mieloablativo como tratamiento para anemia aplásica severa y SMD asociados con neutropenia severa refractaria a terapia inmunosupresora

Este estudio evaluará la seguridad y la eficacia del tratamiento de pacientes con anemia aplásica grave (SAA) o síndrome mielodisplásico (MDS) con células madre de sangre periférica de un familiar y células madre de sangre del cordón umbilical de un donante no emparentado.

Los pacientes con SAA o MDS para quienes otros tratamientos han fallado o no están disponibles pueden ser elegibles para este estudio. Los candidatos no pueden tener un hermano con compatibilidad de tejido o un donante no emparentado compatible y deben tener un miembro de la familia que sea compatible parcialmente con el tipo de tejido.

Los participantes se someten a las siguientes pruebas y procedimientos:

  • Inserción de una línea intravenosa (IV) central (tubo de plástico) en una vena grande. El tubo se utiliza para administrar las células madre donadas y los antibióticos y otros medicamentos, para transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas, y para recolectar muestras de sangre.
  • Quimioterapia preparatoria (fludarabina, ciclofosfamida y globulina antitimocito) e irradiación corporal total para suprimir la inmunidad y prevenir el rechazo de las células donadas.
  • Infusión de las células madre donadas y de las células del cordón umbilical.
  • Supresión inmunológica con los medicamentos tacrolimus, micofenolato de mofetilo y prednisona para prevenir el rechazo de las células donadas y para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés), una complicación de los trasplantes de células madre en la que las células inmunitarias de los donantes destruyen los tejidos sanos de los pacientes.

La estadía promedio en el hospital después de un trasplante de células madre es de 3 a 4 semanas. Los pacientes regresan para visitas de seguimiento frecuentes durante los primeros 2 a 4 meses después del trasplante. Una vez que el paciente regresa a casa, se le pide al médico que lo remitió que envíe los resultados de cualquier prueba de laboratorio a los investigadores de los NIH al menos cada 3 meses durante los primeros 3 años y, posteriormente, anualmente. Las visitas de seguimiento de los pacientes están programadas en los NIH 1, 2, 3, 4 y 5 años después del trasplante para monitorear signos de enfermedad o complicaciones posteriores al trasplante, como infección o GVHD. Después de 5 años, a los participantes se les ofrece la oportunidad de inscribirse en el protocolo de atención de seguimiento y evaluación a largo plazo del NHLBI.

Descripción general del estudio

Descripción detallada

La anemia aplásica grave (SAA) y el síndrome mielodisplásico (MDS) son trastornos de la médula ósea potencialmente mortales. Para los pacientes con SAA, la supervivencia a largo plazo se puede lograr con un tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, de los pacientes tratados con terapia inmunosupresora, entre un cuarto y un tercio no responderán y alrededor del 50 por ciento de los que respondieron recaerán.

El alotrasplante de médula ósea de un hermano HLA compatible o de un donante no emparentado compatible cura alrededor del 70 por ciento de los pacientes con SAA y del 30 al 60 por ciento de los pacientes con SMD. Desafortunadamente, la mayoría de los pacientes con estos trastornos no son candidatos adecuados para el trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) debido a la edad avanzada o la falta de un donante histocompatible. Para tales pacientes, se ha demostrado que el trasplante con sangre del cordón umbilical no relacionado (UCB, por sus siglas en inglés) es una estrategia de trasplante alternativa razonable. La ventaja del trasplante UCB es la facilidad y rapidez de disponibilidad, el requisito de compatibilidad HLA menos que perfecta y tasas más bajas de enfermedad de injerto contra huésped en comparación con los trasplantes de células madre de sangre periférica o de médula ósea no coincidentes. La principal desventaja del trasplante de UCB en adultos es el número limitado de células nucleadas contenidas dentro de la unidad del cordón, lo que da como resultado una neutropenia prolongada y el fracaso del injerto, lo que contribuye a la infección y la mortalidad relacionada con el trasplante (TRM). Para aprovechar la ventaja de la disponibilidad de UCB y superar la desventaja de la recuperación tardía de neutrófilos, proponemos probar si la administración conjunta de sangre de cordón umbilical no emparentado y un número relativamente bajo de células CD34+ de sangre periférica haploidénticas altamente purificadas de un donante emparentado podría promover el injerto rápido y reducir la TRM secundaria a la neutropenia prolongada asociada con el trasplante de sangre de cordón umbilical convencional (UCBT).

Por lo tanto, este protocolo de investigación está diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de la infusión conjunta de sangre de cordón umbilical no emparentado y células haploidénticas CD34 plus de un donante emparentado luego de un acondicionamiento no mieloablativo para pacientes neutropénicos con SAA o MDS con anemia refractaria (AR) que ha demostrado Ser refractario al tratamiento médico. Los sujetos recibirán un nuevo régimen de acondicionamiento inmunosupresor no mieloablativo de ciclofosfamida, fludarabina, ATG de caballo (globulina antitimocítica) y una dosis de irradiación corporal total (200cGy) seguida de una infusión de los aloinjertos. El producto de células madre haploidénticas se empobrecerá en células T y se enriquecerá con células CD34 plus utilizando el sistema Miltenyi CliniMacs. Para reducir la TRM secundaria a la neutropenia prolongada asociada con el trasplante de SCU convencional, se infundirán conjuntamente células madre CD34+ haploidénticas con una sola unidad de SCU (serológicamente compatibles con 4/6 loci HLA o más).

El criterio principal de valoración es el injerto del donante en el día 42 (definido como un ANC de más de 500 del donante haplo, del cordón o de ambos combinados). Los criterios de valoración secundarios incluirán variables estándar de resultados de trasplantes, como toxicidades no hematológicas, incidencia y gravedad de la EICH aguda y crónica, y recaída de la enfermedad. También evaluaremos la recuperación de ANC (ANC superior a 500 células/microl) en el día 22, y la mortalidad relacionada con el tratamiento (TRM) a los 100 y 200 días de este nuevo enfoque de trasplante. La calidad de vida relacionada con la salud también se evaluará antes del trasplante, 30 y 100 días después del trasplante, y cada 6 meses hasta 5 años después del trasplante.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

31

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

4 años a 75 años (Niño, Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

  • CRITERIOS DE INCLUSIÓN - RECEPTOR:
  • Diagnosticado con anemia aplásica severa caracterizada por todo lo siguiente:

    1. Celularidad de la médula ósea inferior al 30 por ciento (excluidos los linfocitos)
    2. Dependencia de transfusión de plaquetas y/o glóbulos rojos (RBC)
    3. Neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500 células/microL) O para pacientes que reciben transfusiones de granulocitos, recuento absoluto de neutrófilos < 500 células/microL antes de comenzar las transfusiones de granulocitos].)

O

  • Diagnosticado con síndrome mielodisplásico caracterizado por anemia refractaria O anemia refractaria con sideroblastos en anillo (RARS y al menos uno de los siguientes:

    1. Neutropenia [(recuento absoluto de neutrófilos < 500 células/microL) O para pacientes que reciben transfusiones de granulocitos, recuento absoluto de neutrófilos < 500 células/microL antes de comenzar las transfusiones de granulocitos]) y antecedentes de 1 o más infecciones oportunistas relacionadas con la neutropenia. O
    2. Historia de anemia aplásica severa transformada a SMD
  • Intolerancia o falta de respuesta a la terapia inmunosupresora estándar.
  • Disponibilidad de al menos un HLA-haploidéntico (es decir, mayor o igual a 5/10 y menor o igual a 8/10 compatibilidad HLA) donante relacionado (loci HLA-A, B, C, DR y DO) que está disponible para donar células CD34+ (4-75 años ).
  • Disponibilidad de al menos una unidad de sangre de cordón compatible con HLA 4/6 (loci HLA-A, B y DR) del Programa Nacional de Donantes de Médula (NMDP). La unidad de sangre de cordón debe contener un total mínimo de células nucleadas (TNC) (antes de la descongelación) de al menos 1,5 x 10(7) células por kilogramo de peso corporal del receptor con la siguiente excepción: si no se cumple el criterio mínimo de TNC, el la unidad de cordón debe contener al menos 1,7 x 10(5) CD34 más células/kg (antes de la descongelación).
  • De 4 a 55 años inclusive.
  • Capacidad para comprender la naturaleza de investigación del estudio y dar su consentimiento informado. El procedimiento se explicará a sujetos de 4 a 17 años de edad con el consentimiento formal obtenido de los padres o tutores legales.

    • Prueba de longitud de telómeros
    • En los pacientes en los que existe una sospecha de síndromes familiares de insuficiencia de la médula ósea (BMFS), las pruebas de mutación de TERC y TERT se realizarán en el protocolo 04-H-0012 o se realizarán en otro lugar antes de inscribirse en 04-H-0012.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - RECEPTOR:

  • Disponibilidad de un HLA idéntico o 9/10 HLA compatible (HLA A, B, C, DR y DO loci-relativo para servir como donante de células madre.
  • Se considera que el paciente es candidato para un trasplante de células madre no relacionadas compatible con HLA 6/6 (disponibilidad de un donante y recursos necesarios para dicho trasplante).
  • Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 o más.
  • Enfermedad mayor anticipada o falla orgánica incompatible con la supervivencia del trasplante
  • Enfermedad psiquiátrica grave. Deficiencia psíquica lo suficientemente grave como para hacer improbable el cumplimiento del tratamiento del trasplante e imposibilitar el consentimiento informado.
  • Prueba de embarazo positiva para mujeres en edad fértil.
  • VIH positivo
  • Diagnóstico de anemia de Fanconi (por estudio de rotura cromosómica).
  • Capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) inferior al 40 por ciento usando DLCO corregido por Hgb o volúmenes pulmonares (los pacientes menores de 10 años pueden ser excluidos de este criterio si tienen dificultades para realizar la prueba correctamente y, por lo tanto, no pueden evaluar su DLCO ) usando DL Adj y DL/VA/Adj.
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 40 por ciento (evaluada por ECHO)
  • Transaminasas superiores a 5 veces el límite superior de lo normal (cuando las transaminasas están elevadas, el sujeto puede ser excluido a discreción del PI).
  • Bilirrubina sérica superior a 4 mg/dl
  • Aclaramiento de creatinina inferior a 50 cc/min por recolección de orina de 24 horas (ajustado para el área de superficie corporal, es decir, 50 ml/min/1,73 m(2))
  • Creatinina sérica > 2,5 mg/dl
  • No recolectar una cantidad adecuada de células CD34+ (es decir, mayor o igual a 2 x 10(6) células CD34+/kg) para el trasplante del pariente haploidéntico del sujeto.
  • Presencia de una infección activa que no responde adecuadamente a la terapia adecuada
  • Historia de una enfermedad maligna susceptible de recaída o progreso dentro de los 5 años.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN - DONANTE HAPLOIDÉNTICO RELACIONADO QUE DONE CÉLULAS CD34 PLUS PURIFICADAS:

  • Donante familiar HLA no compatible (mayor o igual a 5/10 y menor o igual a 8/10 HLA compatible (loci HLA-A, B, C, DR y DO) que está disponible para donar células CD34+.
  • Edades 4-75 inclusive
  • Peso mayor o igual a 15 kg.
  • Para adultos: Capacidad para comprender la naturaleza de investigación del estudio y dar su consentimiento informado. Para menores: consentimiento informado por escrito de un padre o tutor que no sea el receptor del trasplante y asentimiento informado: el proceso se explicará al menor en un nivel de complejidad apropiado para su edad y capacidad de comprensión.
  • Si existe una sospecha de BMFS familiar en el receptor, entonces el donante debe haberse sometido a pruebas genéticas para genes asociados con BMFS, realizadas en un laboratorio certificado por CLIA, antes de inscribirse en este protocolo.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DONANTE RELACIONADO (CUALQUIERA DE LOS SIGUIENTES):

  • Embarazada o amamantando.
  • Se encuentra disponible un donante adulto haploidéntico adecuado.
  • No apto para recibir filgrastim (G-CSF) y someterse a aféresis (antecedentes de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina inestable, hipertensión no controlada, enfermedad cardíaca grave o bazo palpable).
  • VIH positivo (los donantes que son positivos para HBV, HCV o HTLV I/II, T. cruzi [Chagas] pueden usarse a discreción del investigador luego del asesoramiento y aprobación del receptor).
  • Hemoglobinopatías falciformes que incluyen HbSS, HbAS, HbSC. Se aceptan donantes con HbAS.
  • Enfermedad psiquiátrica grave. Deficiencia mental lo suficientemente grave como para hacer improbable el cumplimiento del tratamiento BMT e imposibilitar el consentimiento informado.
  • Prueba de tamizaje positiva para enfermedad de Chagas (Trypanosoma cruzi/T. cruzi/tripanosomiasis) confirmado por el Centro para el Control de Enfermedades (CDC).

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Coinfusión de UCB y células CD34+ haploidénticas
Los receptores de células madre recibieron una infusión conjunta de sangre de cordón umbilical (UCB) no relacionada y células CD34+ haploidénticas de un donante relacionado luego de un acondicionamiento no mieloablativo para pacientes neutropénicos con anemia aplásica severa (SAA) o síndrome mielodisplásico (MDS) con anemia refractaria (AR)
la sangre del cordón umbilical no emparentado se coinfundirá con células haploidénticas seleccionadas de CD34 de un donante emparentado para el tratamiento de la anemia aplásica grave y el síndrome mielodisplásico.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes que se injertaron el día 42
Periodo de tiempo: 42 días
Participantes que alcanzaron el injerto el día 42 (±3 días) definido como un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de U> U500 células/µl
42 días

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes que desarrollaron EICH crónica
Periodo de tiempo: 5 años
Participantes que desarrollaron enfermedad crónica de injerto contra huésped (EICH)
5 años
Número de participantes que desarrollaron EICH aguda
Periodo de tiempo: 100 días
Participantes que tenían enfermedad aguda de injerto contra huésped (EICH)
100 días
Número de participantes que experimentaron mortalidad relacionada con el tratamiento (TRM) el día 100
Periodo de tiempo: 100 días
Número de participantes que experimentaron mortalidad relacionada con el tratamiento (TRM) en el día 100
100 días
Número de participantes que experimentaron mortalidad relacionada con el tratamiento (TRM) Día 200
Periodo de tiempo: 200 días
Número de participantes que experimentaron mortalidad relacionada con el tratamiento (TRM) en el día 200
200 días
Número de participantes que tuvieron recuperación ANC en el día 22
Periodo de tiempo: 22 días
Número de participantes que alcanzaron el injerto el día 22 (±3 días) definido como un ANC de U> U500 células/µl
22 días
Número de participantes que tuvieron una recaída de la enfermedad
Periodo de tiempo: 5 años
Participantes que habían experimentado una recaída de la enfermedad.
5 años
Número de participantes que desarrollaron EICH aguda de grado II
Periodo de tiempo: 100 días

Participantes que desarrollaron EICH aguda de grado II según lo definido por los criterios CIMBTR para estadios orgánicos de EICH aguda.

Etapa II GVHD aguda: piel: erupción en el 25-50 por ciento del área de la superficie corporal; Hígado - Bilirrubina Total 3.1-6.0 mg/dL; GI inferior - Diarrea 1001-1500 ml/día.

La GVHD de grado I se caracteriza por una enfermedad leve, la GVHD de grado II como moderada, la de grado III como grave y la de grado IV potencialmente mortal.

100 días
Número de participantes que desarrollaron EICH aguda de grado III
Periodo de tiempo: 100 días

Participantes que desarrollaron EICH aguda de grado III según lo definido por los criterios de CIMBTR para las etapas orgánicas de la EICH aguda.

EICH aguda en estadio III: piel: erupción en >50 % de la superficie corporal; Hígado - Bilirrubina total 6,1 - 15,0 mg/dL; GI inferior - Diarrea > 1500 ml/día

La GVHD de grado I se caracteriza por una enfermedad leve, la GVHD de grado II como moderada, la de grado III como grave y la de grado IV potencialmente mortal.

100 días
Número de participantes que desarrollaron EICH crónica leve
Periodo de tiempo: 5 años

Participantes que desarrollaron enfermedad de injerto contra huésped (EICH) crónica leve.

La GVHD crónica leve es de 2 o menos órganos con no más de una puntuación de 1 y sin afectación pulmonar. La enfermedad leve se asocia con un buen pronóstico, mientras que la enfermedad grave se asocia con una mayor mortalidad relacionada con el tratamiento y una menor supervivencia.

Los órganos se califican en una escala de 0 a 3 desde ausencia de afectación/ausencia de síntomas hasta compromiso funcional grave.

5 años
Número de participantes que desarrollaron EICH crónica moderada
Periodo de tiempo: 5 años

Participantes que experimentaron EICH crónica moderada.

La GVHD moderada es 3 o más órganos con una puntuación de 1, cualquier órgano con una puntuación de 2 o un pulmón con una puntuación de 1 y, por lo general, requiere un tratamiento inmunosupresor sistémico. La enfermedad leve se asocia con un buen pronóstico, mientras que la enfermedad grave se asocia con una mayor mortalidad relacionada con el tratamiento y una menor supervivencia.

Los órganos se califican en una escala de 0 a 3 desde ausencia de afectación/ausencia de síntomas hasta compromiso funcional grave.

5 años
Número de participantes que desarrollaron EICH crónica grave
Periodo de tiempo: 5 años

Participantes que desarrollaron EICH crónica grave.

La GVHD crónica grave es cualquier órgano con una puntuación de 3 o pulmón con una puntuación de 2, y significa que ya existe un daño sustancial en los órganos. La enfermedad leve se asocia con un buen pronóstico, mientras que la enfermedad grave se asocia con una mayor mortalidad relacionada con el tratamiento y una menor supervivencia.

Los órganos se califican en una escala de 0 a 3 desde ausencia de afectación/ausencia de síntomas hasta compromiso funcional grave.

5 años
Número de participantes que desarrollaron EICH aguda refractaria a esteroides
Periodo de tiempo: 100 días
Participantes que habían desarrollado EICH aguda refractaria a los esteroides (que no respondían al tratamiento estándar con esteroides).
100 días

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

21 de mayo de 2008

Finalización primaria (Actual)

25 de octubre de 2016

Finalización del estudio (Actual)

14 de septiembre de 2021

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

8 de enero de 2008

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

17 de enero de 2008

Publicado por primera vez (Estimar)

30 de enero de 2008

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

5 de enero de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

16 de diciembre de 2021

Última verificación

1 de diciembre de 2021

Más información

Términos relacionados con este estudio

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre Sangre del cordón umbilical

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