Greffe de cellules souches à l'aide de cellules souches périphériques et de sang de cordon pour traiter l'anémie aplasique sévère et le syndrome myélodysplasique
Co-infusion de sang de cordon ombilical et de cellules CD34+ haploidentiques après conditionnement non myéloablatif comme traitement de l'anémie aplasique sévère et du SMD associé à une neutropénie sévère réfractaire au traitement immunosuppresseur
Cette étude évaluera l'innocuité et l'efficacité du traitement des patients atteints d'anémie aplasique sévère (AAS) ou de syndrome myélodysplasique (SMD) avec à la fois des cellules souches du sang périphérique d'un membre de la famille et des cellules souches du sang de cordon ombilical d'un donneur non apparenté.
Les patients atteints d'AAS ou de SMD pour lesquels d'autres traitements ont échoué ou ne sont pas disponibles peuvent être éligibles pour cette étude. Les candidats ne peuvent pas avoir de frère ou sœur compatible ou de donneur non apparenté compatible et doivent avoir un membre de la famille dont le type de tissu est partiellement compatible.
Les participants subissent les tests et procédures suivants :
- Insertion d'une ligne intraveineuse (IV) centrale (tube en plastique) dans une grosse veine. Le tube est utilisé pour donner les cellules souches et les antibiotiques et autres médicaments donnés, pour les transfusions de globules rouges et de plaquettes, et pour prélever des échantillons de sang.
- Chimiothérapie préparatoire (fludarabine, cyclophosphamide et globuline anti-thymocyte) et irradiation corporelle totale pour supprimer l'immunité et prévenir le rejet des cellules données.
- Infusion des cellules souches et des cellules du cordon ombilical données.
- Suppression immunitaire avec les médicaments tacrolimus, mycophénolate mofétil et prednisone pour prévenir le rejet des cellules données et prévenir la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), une complication des greffes de cellules souches dans laquelle les cellules immunitaires des donneurs détruisent les tissus sains des patients.
La durée moyenne d'hospitalisation après une greffe de cellules souches est de 3 à 4 semaines. Les patients reviennent pour des visites de suivi fréquentes pendant les 2 à 4 premiers mois après la transplantation. Une fois que le patient rentre chez lui, son médecin traitant est invité à envoyer les résultats de tout test de laboratoire aux chercheurs des NIH au moins tous les 3 mois pendant les 3 premières années et annuellement par la suite. Des visites de suivi des patients sont programmées au NIH à 1, 2, 3, 4 et 5 ans après la transplantation pour surveiller les signes de maladie ou les complications post-transplantation, telles que l'infection ou la GVHD. Après 5 ans, les participants ont la possibilité de s'inscrire au protocole d'évaluation et de suivi à long terme du NHLBI.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'anémie aplasique sévère (AAS) et le syndrome myélodysplasique (SMD) sont des troubles de la moelle osseuse potentiellement mortels. Pour les patients atteints d'AAS, la survie à long terme peut être obtenue avec un traitement immunosuppresseur. Cependant, parmi les patients traités par thérapie immunosuppressive, un quart à un tiers ne répondront pas et environ 50 % des répondeurs rechuteront.
La greffe allogénique de moelle osseuse provenant d'un frère ou d'une sœur HLA compatible ou d'un donneur non apparenté compatible guérit environ 70 % des patients atteints d'AAS et 30 à 60 % des patients atteints de SMD. Malheureusement, la plupart des patients atteints de ces troubles ne sont pas des candidats appropriés pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) en raison de leur âge avancé ou de l'absence de donneur histocompatible. Pour ces patients, la transplantation à l'aide de sang de cordon non apparenté (UCB) s'est avérée être une stratégie de transplantation alternative raisonnable. L'avantage de la greffe UCB est la facilité et la rapidité de disponibilité, l'exigence d'une correspondance HLA moins que parfaite et des taux inférieurs de maladie du greffon contre l'hôte par rapport aux greffes de moelle osseuse ou de cellules souches du sang périphérique incompatibles. Le principal inconvénient de la greffe d'UCB chez l'adulte est le nombre limité de cellules nucléées contenues dans l'unité de cordon, ce qui entraîne une neutropénie prolongée et un échec de la prise de greffe qui contribue à l'infection et à la mortalité liée à la greffe (TRM). Afin d'exploiter l'avantage de la disponibilité de l'UCB et de surmonter l'inconvénient de la récupération retardée des neutrophiles, nous proposons de tester si la co-administration de sang de cordon ombilical non apparenté et d'un nombre relativement faible de cellules CD34+ sanguines périphériques haploidentiques hautement purifiées provenant d'un donneur apparenté pourrait favoriser une prise de greffe rapide et réduire la TRM secondaire à une neutropénie prolongée associée à la greffe conventionnelle de sang de cordon ombilical (UCBT).
Ce protocole de recherche est donc conçu pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de la co-infusion de sang de cordon ombilical non apparenté et de cellules haploidentiques CD34 plus d'un donneur apparenté après un conditionnement non myéloablatif pour les patients neutropéniques atteints d'AAS ou de SMD avec anémie réfractaire (AR) qui s'est avérée efficace. être réfractaire au traitement médical. Les sujets recevront un nouveau régime de conditionnement immunosuppresseur non myéloablatif de cyclophosphamide, de fludarabine, d'ATG de cheval (globuline antithymocyte) et une dose d'irradiation corporelle totale (200cGy) suivie d'une perfusion des allogreffes. Le produit de cellules souches haploidentiques sera appauvri en lymphocytes T et enrichi en cellules CD34 plus à l'aide du système Miltenyi CliniMacs. Afin de réduire la TRM secondaire à une neutropénie prolongée associée à une transplantation UCB conventionnelle, des cellules souches haploidentiques CD34+ seront co-perfusées avec une seule unité UCB (sérologiquement appariées à plus de ou égales à 4/6 locus HLA).
Le critère d'évaluation principal est la prise de greffe du donneur au jour 42 (définie comme un ANC supérieur à 500 provenant soit de l'haplo donneur, soit du cordon, soit des deux combinés). Les critères d'évaluation secondaires comprendront des variables de résultat de transplantation standard telles que les toxicités non hématologiques, l'incidence et la gravité de la GVHD aiguë et chronique et la rechute de la maladie. Nous évaluerons également la récupération de l'ANC (ANC supérieur à 500 cellules/microl) au jour 22 et la mortalité liée au traitement (TRM) à 100 et 200 jours de cette nouvelle approche de greffe. La qualité de vie liée à la santé sera également évaluée avant la greffe 30 et 100 jours après la greffe, et tous les 6 mois jusqu'à 5 ans après la greffe.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- CRITÈRES D'INCLUSION - BÉNÉFICIAIRE :
Diagnostiqué avec une anémie aplasique sévère caractérisée par tous les éléments suivants :
- Cellularité de la moelle osseuse inférieure à 30 % (à l'exclusion des lymphocytes)
- Dépendance transfusionnelle pour les plaquettes et/ou les globules rouges (GR)
- Neutropénie (nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500 cellules/microL) OU pour les patients recevant des transfusions de granulocytes, nombre absolu de neutrophiles < 500 cellules/microL avant de commencer les transfusions de granulocytes].)
OU
Diagnostiqué avec un syndrome myélodysplasique caractérisé par une anémie réfractaire OU une anémie réfractaire avec des sidéroblastes annelés (RARS et au moins un des éléments suivants :
- Neutropénie [(nombre absolu de neutrophiles < 500 cellules/microL) OU pour les patients recevant des transfusions de granulocytes, nombre absolu de neutrophiles < 500 cellules/microL avant de commencer les transfusions de granulocytes]) et antécédents d'une ou plusieurs infections opportunistes liées à la neutropénie. OU
- Antécédents d'anémie aplasique sévère transformée en SMD
- Intolérance ou absence de réponse au traitement immunosuppresseur standard.
- Disponibilité d'au moins un HLA-haploidentique (c'est-à-dire supérieur ou égal à 5/10 et inférieur ou égal à 8/10 HLA match) donneur apparenté (locus HLA-A, B, C, DR et DO) qui est disponible pour donner des cellules CD34+ (4-75 ans ).
- Disponibilité d'au moins une unité de sang de cordon compatible HLA 4/6 (locus HLA-A, B et DR) du National Marrow Donor Program (NMDP). L'unité de sang de cordon doit contenir un minimum de cellules nucléées totales (TNC) (avant décongélation) d'au moins 1,5 x 10(7) cellules par kilogramme de poids corporel du receveur, à l'exception suivante : si le critère minimal de TNC n'est pas satisfait, le l'unité de cordon doit contenir au moins 1,7 x 10(5) cellules CD34 plus/kg (avant décongélation).
- De 4 à 55 ans inclus.
Capacité à comprendre la nature expérimentale de l'étude et à fournir un consentement éclairé. La procédure sera expliquée aux sujets âgés de 4 à 17 ans avec le consentement formel obtenu des parents ou du tuteur légal.
- Test de longueur des télomères
- Chez les patients chez lesquels existe une suspicion de syndrome d'insuffisance médullaire familiale (BMFS), les tests de mutation TERC et TERT seront effectués sur le protocole 04-H-0012 ou effectués ailleurs avant l'inscription sur 04-H-0012.
CRITÈRES D'EXCLUSION - BÉNÉFICIAIRE :
- Disponibilité d'un HLA identique ou 9/10 HLA compatible (HLA A, B, C, DR et DO loci-parent pour servir de donneur de cellules souches.
- Le patient est considéré comme candidat à une greffe de cellules souches non apparentées HLA compatibles 6/6 (disponibilité d'un donneur et ressources nécessaires à une telle greffe).
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou plus.
- Maladie majeure anticipée ou défaillance d'organe incompatible avec la survie à la greffe
- Maladie psychiatrique grave. Déficience mentale suffisamment grave pour rendre improbable l'observance du traitement de transplantation et rendant impossible le consentement éclairé.
- Test de grossesse positif pour les femmes en âge de procréer.
- séropositif
- Diagnostic de l'anémie de Fanconi (par étude des cassures chromosomiques).
- Capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) inférieure à 40 % en utilisant la DLCO corrigée pour l'Hb ou les volumes pulmonaires (les patients de moins de 10 ans peuvent être exclus de ce critère s'ils ont des difficultés à effectuer le test correctement et ne peuvent donc pas faire évaluer leur DLCO ) en utilisant DL Adj et DL/VA/Adj.
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 40 % (évaluée par ECHO)
- Transaminases supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (lorsque les transaminases sont élevées, le sujet peut être exclu à la discrétion du PI).
- Bilirubine sérique supérieure à 4 mg/dl
- Clairance de la créatinine inférieure à 50 cc/min par prélèvement d'urine sur 24 h (ajustée en fonction de la surface corporelle, c'est-à-dire 50 ml/min/1,73 m(2))
- Créatinine sérique > 2,5 mg/dl
- Défaut de collecter un nombre adéquat de cellules CD34+ (c.-à-d. supérieur ou égal à 2 x 10(6) cellules CD34+/kg) pour la transplantation à partir d'un parent haploidentique du sujet.
- Présence d'une infection active ne répondant pas adéquatement au traitement approprié
- Antécédents d'une maladie maligne susceptible de rechuter ou d'évoluer dans les 5 ans
CRITÈRES D'INCLUSION - DONNEUR HAPLOIDENTIQUE APPARENTÉ DONNANT DES CELLULES CD34 PLUS PURIFIÉES :
- Donneur familial HLA incompatible (supérieur ou égal à 5/10 et inférieur ou égal à 8/10 compatible HLA (locus HLA-A, B, C, DR et DO) qui est disponible pour donner des cellules CD34+.
- 4-75 ans inclus
- Poids supérieur ou égal à 15 kg.
- Pour les adultes : capacité à comprendre la nature expérimentale de l'étude et à fournir un consentement éclairé. Pour les mineurs : Consentement éclairé écrit d'un parent ou tuteur qui n'est pas le receveur de la greffe et consentement éclairé : Le processus sera expliqué au mineur à un niveau de complexité adapté à son âge et à sa capacité de compréhension.
- S'il y a une suspicion de BMFS familial chez le receveur, le donneur doit avoir subi des tests génétiques pour les gènes associés à BMFS - effectués dans un laboratoire certifié CLIA, avant de s'inscrire à ce protocole.
CRITÈRES D'EXCLUSION DONATEUR LIÉ (L'UN DES SUIVANTS) :
- Enceinte ou allaitante.
- Un donneur haplo identique adulte approprié est disponible.
- Inapte à recevoir du filgrastim (G-CSF) et à subir une aphérèse (antécédents d'accident vasculaire cérébral, IM, angor instable, hypertension non contrôlée, maladie cardiaque grave ou rate palpable).
- VIH positif (les donneurs positifs pour le VHB, le VHC ou le HTLV I/II, T. cruzi [Chagas] peuvent être utilisés à la discrétion de l'investigateur après conseil et approbation du receveur).
- Hémoglobinopathies falciformes, y compris HbSS, HbAS, HbSC. Les donneurs avec HbAS sont acceptables.
- Maladie psychiatrique grave. Déficience mentale suffisamment grave pour rendre peu probable l'observance du traitement par GMO et rendant impossible le consentement éclairé.
- Test de dépistage positif pour la maladie de Chagas (Trypanosoma cruzi /T. cruzi/trypanosomiase) confirmé par le Center for Disease Control (CDC).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Co-infusion de cellules UCB et haploidentiques CD34+
Les receveurs de cellules souches ont reçu une co-infusion de sang de cordon ombilical non apparenté (UCB) et de cellules CD34+ haploidentiques d'un donneur apparenté à la suite d'un conditionnement non myéloablatif pour les patients neutropéniques atteints d'anémie aplasique sévère (AAS) ou de syndrome myélodysplasique (SMD) avec anémie réfractaire (AR)
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du sang de cordon ombilical non apparenté sera co-perfusé avec des cellules haploidentiques sélectionnées par CD34 provenant d'un donneur apparenté pour le traitement de l'anémie aplasique sévère et du syndrome myélodysplasique.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants ayant greffé au jour 42
Délai: 42 jours
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Participants ayant atteint la prise de greffe au jour 42 (± 3 jours) défini comme un nombre absolu de neutrophiles (ANC) de U> U500 cellules/µl
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42 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants ayant développé une GVHD chronique
Délai: 5 années
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Participants ayant développé une maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHD)
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5 années
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Nombre de participants ayant développé une GVHD aiguë
Délai: 100 jours
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Participants ayant eu une réaction aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD)
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100 jours
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Nombre de participants ayant subi une mortalité liée au traitement (TRM) Jour 100
Délai: 100 jours
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Nombre de participants ayant subi une mortalité liée au traitement (TRM) au jour 100
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100 jours
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Nombre de participants ayant subi une mortalité liée au traitement (TRM) Jour 200
Délai: 200 jours
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Nombre de participants ayant subi une mortalité liée au traitement (TRM) au jour 200
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200 jours
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Nombre de participants qui ont eu une récupération ANC au jour 22
Délai: 22 jours
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Nombre de participants ayant atteint la prise de greffe au jour 22 (± 3 jours) défini comme un ANC de U> U500 cellules/µl
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22 jours
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Nombre de participants qui ont eu une rechute de la maladie
Délai: 5 années
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Participants ayant connu une rechute de la maladie
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5 années
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Nombre de participants ayant développé une GVHD aiguë de grade II
Délai: 100 jours
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Participants ayant développé une GVHD aiguë de grade II, telle que définie par les critères CIMBTR pour les stades organiques de la GVHD aiguë. GVHD aiguë de stade II : Peau - éruption cutanée sur 25 à 50 % de la surface corporelle ; Foie - Bilirubine totale 3,1-6,0 mg/dl ; GI inférieur - Diarrhée 1001-1500 mL/jour. La GVHD de grade I est caractérisée comme une maladie bénigne, la GVHD de grade II comme modérée, le grade III comme grave et le grade IV menaçant le pronostic vital. |
100 jours
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Nombre de participants ayant développé une GVHD aiguë de grade III
Délai: 100 jours
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Participants ayant développé une GVHD aiguë de grade III, telle que définie par les critères CIMBTR pour les stades organiques de la GVHD aiguë. GVHD aiguë de stade III : peau : éruption cutanée sur > 50 % de la surface du corps ; Foie - Bilirubine totale 6,1 - 15,0 mg/dL ; GI inférieur - Diarrhée > 1500 mL/jour La GVHD de grade I est caractérisée comme une maladie bénigne, la GVHD de grade II comme modérée, le grade III comme grave et le grade IV menaçant le pronostic vital. |
100 jours
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Nombre de participants ayant développé une GVHD chronique légère
Délai: 5 années
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Participants ayant développé une maladie chronique légère du greffon contre l'hôte (GVHD). La GVHD chronique légère correspond à 2 organes ou moins avec un score inférieur ou égal à 1 et aucune atteinte pulmonaire. Une maladie bénigne est associée à un bon pronostic, tandis qu'une maladie grave est associée à une mortalité liée au traitement plus élevée et à une survie plus faible. Les organes sont notés sur une échelle de 0 à 3 allant de l'absence d'implication/aucun symptôme à une atteinte fonctionnelle grave. |
5 années
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Nombre de participants ayant développé une GVHD chronique modérée
Délai: 5 années
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Participants ayant souffert de GVHD chronique modérée. La GVHD modérée correspond à 3 organes ou plus avec un score de 1, tout organe avec un score de 2 ou un poumon avec un score de 1, et nécessite généralement un traitement immunosuppresseur systémique. Une maladie bénigne est associée à un bon pronostic, tandis qu'une maladie grave est associée à une mortalité liée au traitement plus élevée et à une survie plus faible. Les organes sont notés sur une échelle de 0 à 3 allant de l'absence d'implication/aucun symptôme à une atteinte fonctionnelle grave. |
5 années
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Nombre de participants ayant développé une GVHD chronique sévère
Délai: 5 années
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Participants ayant développé une GVHD chronique sévère. La GVHD chronique sévère est un organe avec un score de 3 ou un poumon avec un score de 2, et signifie que des dommages importants aux organes existent déjà. Une maladie bénigne est associée à un bon pronostic, tandis qu'une maladie grave est associée à une mortalité liée au traitement plus élevée et à une survie plus faible. Les organes sont notés sur une échelle de 0 à 3 allant de l'absence d'implication/aucun symptôme à une atteinte fonctionnelle grave. |
5 années
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Nombre de participants ayant développé une GVHD aiguë réfractaire aux stéroïdes
Délai: 100 jours
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Participants ayant développé une GVHD aiguë réfractaire aux stéroïdes (ne répondant pas à la corticothérapie standard).
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100 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Publications générales
- Giudice V, Wu Z, Kajigaya S, Fernandez Ibanez MDP, Rios O, Cheung F, Ito S, Young NS. Circulating S100A8 and S100A9 protein levels in plasma of patients with acquired aplastic anemia and myelodysplastic syndromes. Cytokine. 2019 Jan;113:462-465. doi: 10.1016/j.cyto.2018.06.025. Epub 2018 Jun 27.
- Giudice V, Banaszak LG, Gutierrez-Rodrigues F, Kajigaya S, Panjwani R, Ibanez MDPF, Rios O, Bleck CK, Stempinski ES, Raffo DQ, Townsley DM, Young NS. Circulating exosomal microRNAs in acquired aplastic anemia and myelodysplastic syndromes. Haematologica. 2018 Jul;103(7):1150-1159. doi: 10.3324/haematol.2017.182824. Epub 2018 Apr 19.
- Young NS, Maciejewski J. The pathophysiology of acquired aplastic anemia. N Engl J Med. 1997 May 8;336(19):1365-72. doi: 10.1056/NEJM199705083361906. No abstract available.
- Zoumbos NC, Gascon P, Djeu JY, Trost SR, Young NS. Circulating activated suppressor T lymphocytes in aplastic anemia. N Engl J Med. 1985 Jan 31;312(5):257-65. doi: 10.1056/NEJM198501313120501.
- Young NS, Barrett AJ. The treatment of severe acquired aplastic anemia. Blood. 1995 Jun 15;85(12):3367-77. No abstract available.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 080046
- 08-H-0046
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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