Un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de diferentes dosis de GW642444 en sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Criterios de inclusión:

Los sujetos elegibles para la inscripción en el estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:

• Consentimiento informado: Sujetos que dan su consentimiento informado por escrito firmado para participar.

• Género: Hombres o mujeres que tengan entre 40 y 80 años de edad en la Visita 1. Una mujer es elegible para ingresar y participar en el estudio si es de:

  • Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada, incluida cualquier mujer posmenopáusica); o

  • Capacidad fértil, tiene una prueba de embarazo negativa en la selección y está de acuerdo con uno de los siguientes métodos anticonceptivos aceptables utilizados de manera consistente y correcta (es decir, de acuerdo con la etiqueta del producto aprobado y las instrucciones del médico durante la duración del estudio - detección para contacto de seguimiento):

    • Abstinencia total de las relaciones sexuales desde la selección hasta 2 semanas después del contacto de seguimiento; o
    • la pareja masculina es estéril (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de que la mujer ingrese al estudio, y esta pareja masculina es la única pareja de esa persona; o
    • Implantes de levonorgestrel insertados durante al menos 1 mes antes de la administración del medicamento del estudio, pero no más allá del tercer año consecutivo después de la inserción; o
    • Progestágeno inyectable administrado durante al menos 1 mes antes de la administración del medicamento del estudio y administrado durante 1 mes después de la finalización del estudio; o
    • Anticonceptivo oral (combinado o con progestágeno solo) administrado durante al menos un ciclo mensual antes de la administración del medicamento del estudio; o
    • Método de doble barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) más agente espermicida (espuma/gel/película/crema/supositorio); o
    • Un dispositivo intrauterino (DIU), insertado por un médico calificado, con datos publicados que muestran que la tasa de falla esperada más alta es menos del 1% por año; o
    • anillo vaginal estrogénico; o
    • Parches anticonceptivos percutáneos
• Diagnóstico de EPOC: Sujetos con un historial clínico establecido de EPOC de acuerdo con la siguiente definición de la American Thoracic Society/European Respiratory Society [Celli, 2004]: La EPOC es una enfermedad prevenible y tratable caracterizada por una limitación del flujo de aire que no es completamente reversible. La limitación del flujo de aire suele ser progresiva y se asocia con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partículas o gases nocivos, causada principalmente por el tabaquismo. Aunque la EPOC afecta a los pulmones, también produce importantes consecuencias sistémicas.
• Consumo de tabaco: debe tener un historial actual o anterior de al menos 10 paquetes por año de consumo de cigarrillos. [cantidad de paquetes años = (cantidad de cigarrillos por día / 20) x cantidad de años fumados (por ejemplo, 20 cigarrillos por día durante 10 años, o 10 cigarrillos por día durante 20 años). Los fumadores anteriores se definen como aquellos que han dejado de fumar durante al menos 6 meses antes de la Visita 1.
• Gravedad de la enfermedad:
• Sujetos con una relación FEV1/FVC posterior al salbutamol medida de ≤0,70 en la visita 1 (detección).
• Sujetos con un FEV1 posterior al salbutamol medido ≥35 y ≤70 % de los valores normales previstos calculados utilizando las ecuaciones de referencia de NHANES III en la visita 1 (detección).

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no deben inscribirse en el estudio:

• Embarazo: Mujeres embarazadas o lactantes.
• Asma: Sujetos con un diagnóstico primario de asma. (Los sujetos con antecedentes previos de asma son elegibles si la EPOC es actualmente su diagnóstico principal)
• Deficiencia de a1-antitripsina: Sujetos con deficiencia de a1-antitripsina como causa subyacente de la EPOC.
• Otros trastornos respiratorios: Sujetos con tuberculosis activa, cáncer de pulmón, bronquiectasias, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial u otra enfermedad pulmonar activa.
• Resección pulmonar: Sujetos con cirugía de reducción de volumen pulmonar en los 12 meses anteriores.
• Radiografía de tórax: la radiografía de tórax (o tomografía computarizada) revela evidencia de anomalías clínicamente significativas que no se cree que se deban a la presencia de EPOC. Se debe tomar una radiografía de tórax si una radiografía de tórax o una tomografía computarizada no están disponibles dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección. Para sitios en Alemania, si una radiografía de tórax (o tomografía computarizada) no está disponible en los 6 meses anteriores a la Selección (Visita 1), el sujeto no será elegible para el estudio.
• Hospitalización: Sujetos que son hospitalizados debido a una EPOC mal controlada dentro de las 12 semanas posteriores a la visita de selección.
• EPOC mal controlada: Sujetos con EPOC mal controlada, definida como la aparición de cualquiera de los siguientes en las 6 semanas anteriores a la Visita 1:
• empeoramiento agudo de la EPOC que es manejado por el sujeto con corticosteroides o antibióticos, o
• empeoramiento agudo de la EPOC que requiere tratamiento prescrito por un médico
• Otras enfermedades/anomalías: Sujetos con anomalías cardiovasculares, neurológicas, psiquiátricas, renales, inmunológicas, endocrinas (incluyendo diabetes no controlada o enfermedad tiroidea) o hematológicas clínicamente significativas que no están controladas.
• Infección del tracto respiratorio inferior: Sujetos con infecciones del tracto respiratorio inferior que requirieron el uso de antibióticos dentro de las 6 semanas anteriores a la visita 1.
• ECG de 12 derivaciones: un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones anormal y clínicamente significativo que resulta en un problema médico activo. Para los fines de este estudio, un ECG anormal se define como un trazado de 12 derivaciones que se interpreta con (pero no se limita a) cualquiera de los siguientes:
• Alteraciones de la conducción clínicamente significativas (p. ej., bloqueo de rama izquierda del haz de His, síndrome de Wolff-Parkinson-White)
• Arritmias clínicamente significativas (p. ej., fibrilación auricular, taquicardia ventricular)

El investigador determinará la importancia clínica de cualquier anomalía en el ECG y determinará si se impide que un sujeto participe en el estudio. Sin embargo, las siguientes anormalidades de ECG predeterminadas se consideran clínicamente significativas y resultarán en la exclusión de un sujeto:

• Un valor medio de QTc(B) en la selección > 450 ms, o QT no corregido > 600 ms o un ECG que no es adecuado para las mediciones de QT (p. terminación mal definida de la onda T)
• Frecuencia ventricular < 45 latidos por minuto.
• Intervalo PR > 240mseg.
• Evidencia de bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado
• Ondas Q patológicas
• Retraso de conducción intraventricular no específico
• Anomalías de la onda ST-T (excluyendo anomalías de la onda ST-T no específicas)
• Bloqueo de rama completo derecho o izquierdo
• Hipertensión: Sujetos con hipertensión clínicamente significativa que no está controlada.
• Hepatitis: Sujetos con antígeno de superficie de hepatitis B positivo o anticuerpos contra hepatitis C positivos antes del estudio o en la selección.
• Cáncer: Sujetos con carcinoma que no ha estado en remisión completa durante al menos 5 años. El carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma de células escamosas y el carcinoma de células basales no se excluirían si el sujeto se considerara curado en menos de 5 años desde el diagnóstico.
• Alergia a medicamentos: Sujetos con antecedentes de hipersensibilidad a cualquier beta-agonista o cualquier componente del MDI y/o nebulizador o sensibilidad a cualquiera de los constituyentes del producto de polvo seco (estearato de magnesio o lactosa). Además, también se excluirían los pacientes con antecedentes de alergia grave a las proteínas de la leche.
• Abuso de drogas: Sujetos con antecedentes conocidos o sospechados de abuso de alcohol o drogas en los últimos 2 años.
• Medicamentos antes de la espirometría: los sujetos que médicamente no puedan retener su salbutamol durante el período de 6 horas requerido antes de la prueba de espirometría en cada visita del estudio no serán elegibles para el estudio.

• Medicamentos adicionales: Los siguientes medicamentos no están permitidos durante este estudio y no deben haberse tomado durante los tiempos indicados antes de la visita 1 (ver Medicamentos prohibidos): Medicamentos (período de tiempo requerido antes de la visita de selección):

  • Producto de combinación de ipratropio o ipratropio/salbutamol (6 horas)
  • Beta-agonistas de acción corta inhalados (se proporcionará salbutamol de estudio)(6 horas)
  • Agonistas beta2 orales (48 horas)
  • LABAs (salmeterol y formoterol)(48 horas)
  • Productos combinados de corticosteroides/agonistas beta de acción prolongada (48 horas para el componente LABA)
  • Preparaciones de teofilina (48 horas)
  • Inhaladores de cromolín y nedocromilo (24 horas)
  • Zafirlukast, montelukast, zileuton (48 horas)
  • Tiotropio (1 semana)
  • Corticosteroides de depósito (12 semanas)
  • Corticoides intraarticulares (24 horas)
  • Corticoides inhalados >1000mcg/día de propionato de fluticasona o equivalente (4 Semanas)
  • Cualquier otro medicamento en investigación (30 días o dentro de las 5 vidas medias del fármaco en investigación (lo que sea más largo))
  • Inhibidores de la glicoproteína P (p. ej., ritonavir, ketoconazol) o inhibidores del citocromo P 3A4 (p. ej., cimetidina) (4 semanas (se permite la toronja hasta la visita de selección))
• Otros medicamentos: los sujetos que reciben tratamiento con antidepresivos tricíclicos, MAO, antagonistas beta-adrenérgicos, anticonvulsivos (barbitúricos, hidantoínas y carbamazepina) o fenotiazinas no serían elegibles para el estudio.
• Oxígeno: Sujetos que reciben terapia de oxígeno a largo plazo (LTOT) u oxigenoterapia nocturna requerida durante más de 12 horas al día. El uso de oxígeno prn no es excluyente.
• Apnea del sueño: Sujetos con apnea del sueño clínicamente significativa que no está controlada.
• Rehabilitación pulmonar: Sujetos que hayan participado en la fase aguda de un Programa de rehabilitación pulmonar dentro de las 4 semanas anteriores a la Visita 1 (detección) o que ingresarán a la fase aguda de un Programa de rehabilitación pulmonar durante el estudio. No se excluyen los sujetos que se encuentren en fase de mantenimiento de un programa de Rehabilitación Pulmonar.
• Incumplimiento: Sujetos incapaces de cumplir con los procedimientos del estudio.
• Afiliación con el sitio del investigador: los investigadores del estudio, los subinvestigadores, los coordinadores del estudio, los empleados de un investigador participante o los familiares inmediatos de los mencionados anteriormente están excluidos de la participación en este estudio.
• Cuestionable validez del Consentimiento: Sujetos con antecedentes de enfermedad psiquiátrica, deficiencia intelectual, poca motivación, abuso de sustancias (incluyendo drogas y alcohol) u otras condiciones, que limitarán la validez del consentimiento informado para participar en el estudio.
• Uso previo del medicamento del estudio: Sujetos que recibieron el medicamento en investigación GW642444 en estudios previos.