Um estudo para avaliar a eficácia e a segurança de diferentes doses de GW642444 em indivíduos com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

Critério de inclusão:

Os indivíduos elegíveis para inscrição no estudo devem atender a todos os seguintes critérios:

• Consentimento Informado: Indivíduos que dão seu consentimento informado por escrito assinado para participar.

• Sexo: Homem ou mulher com idade entre 40 e 80 anos na Visita 1. Uma mulher é elegível para entrar e participar do estudo se ela for:

  • Potencial de não engravidar (ou seja, fisiologicamente incapaz de engravidar, incluindo mulheres na pós-menopausa); ou

  • Potencial para engravidar, tem um teste de gravidez negativo na triagem e concorda com um dos seguintes métodos contraceptivos aceitáveis ​​usados ​​de forma consistente e correta (ou seja, de acordo com o rótulo do produto aprovado e as instruções do médico durante o estudo - triagem para contato de acompanhamento):

    • Abstinência completa de relações sexuais desde a triagem até 2 semanas após o contato de acompanhamento; ou
    • O parceiro masculino é estéril (vasectomia com documentação de azoospermia) antes da entrada do sujeito feminino no estudo, e esse parceiro masculino é o único parceiro desse sujeito; ou
    • Implantes de levonorgestrel inseridos por pelo menos 1 mês antes da administração do medicamento do estudo, mas não além do terceiro ano consecutivo após a inserção; ou
    • Progestágeno injetável administrado por pelo menos 1 mês antes da administração do medicamento do estudo e administrado por 1 mês após a conclusão do estudo; ou
    • Contraceptivo oral (combinado ou apenas progestágeno) administrado por pelo menos um ciclo mensal antes da administração do medicamento em estudo; ou
    • Método de barreira dupla: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) mais agente espermicida (espuma/gel/filme/creme/supositório); ou
    • Um dispositivo intrauterino (DIU), inserido por um médico qualificado, com dados publicados mostrando que a maior taxa de falha esperada é inferior a 1% ao ano; ou
    • Anel vaginal estrogênico; ou
    • Adesivos anticoncepcionais percutâneos
• Diagnóstico de DPOC: Indivíduos com história clínica estabelecida de DPOC de acordo com a seguinte definição da American Thoracic Society/European Respiratory Society [Celli, 2004]: A DPOC é uma doença evitável e tratável caracterizada por limitação do fluxo aéreo que não é totalmente reversível. A limitação do fluxo aéreo geralmente é progressiva e está associada a uma resposta inflamatória anormal dos pulmões a partículas ou gases nocivos, causados ​​principalmente pelo tabagismo. Embora a DPOC afete os pulmões, ela também produz consequências sistêmicas significativas.
• Uso de tabaco: Deve ter histórico atual ou anterior de pelo menos 10 maços-ano de tabagismo. [número de anos maços = (número de cigarros por dia / 20) x número de anos fumados (por exemplo, 20 cigarros por dia durante 10 anos ou 10 cigarros por dia durante 20 anos). Fumantes anteriores são definidos como aqueles que pararam de fumar por pelo menos 6 meses antes da Visita 1.
• Gravidade da doença:
• Indivíduos com uma relação FEV1/FVC medida pós-salbutamol de ≤0,70 na Visita 1 (Triagem).
• Indivíduos com um VEF1 pós-salbutamol medido ≥35 e ≤70% dos valores normais previstos calculados usando as equações de referência NHANES III na Visita 1 (Triagem).

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não devem ser incluídos no estudo:

• Gravidez: Mulheres grávidas ou lactantes.
• Asma: Indivíduos com diagnóstico primário de asma. (Indivíduos com história prévia de asma são elegíveis se a DPOC for atualmente seu diagnóstico principal)
• Deficiência de a1-antitripsina: Indivíduos com deficiência de a1-antitripsina como causa subjacente da DPOC.
• Outros distúrbios respiratórios: Indivíduos com tuberculose ativa, câncer de pulmão, bronquiectasia, sarcoidose, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, doença pulmonar intersticial ou outra doença pulmonar ativa.
• Ressecção Pulmonar: Indivíduos com cirurgia de redução do volume pulmonar nos últimos 12 meses.
• Radiografia de tórax: A radiografia de tórax (ou tomografia computadorizada) revela evidências de anormalidades clinicamente significativas que não se acredita serem devidas à presença de DPOC. Uma radiografia de tórax deve ser feita se uma radiografia de tórax ou tomografia computadorizada não estiver disponível nos 6 meses anteriores à visita de triagem. Para locais na Alemanha, se uma radiografia de tórax (ou tomografia computadorizada) não estiver disponível nos 6 meses anteriores à triagem (visita 1), o sujeito não será elegível para o estudo.
• Hospitalização: Indivíduos hospitalizados devido a DPOC mal controlada dentro de 12 semanas após a consulta de triagem.
• DPOC mal controlada: Indivíduos com DPOC mal controlada, definida como a ocorrência de qualquer um dos seguintes nas 6 semanas anteriores à Visita 1:
• agravamento agudo da DPOC que é controlado pelo sujeito com corticosteróides ou antibióticos, ou
• agravamento agudo da DPOC que requer tratamento prescrito por um médico
• Outras doenças/anormalidades: Indivíduos com anormalidades cardiovasculares, neurológicas, psiquiátricas, renais, imunológicas, endócrinas (incluindo diabetes não controlada ou doença da tireoide) ou hematológicas clinicamente significativas que não estão controladas.
• Infecção do Trato Respiratório Inferior: Indivíduos com infecções do trato respiratório inferior que exigiram o uso de antibióticos dentro de 6 semanas antes da visita 1.
• ECG de 12 derivações: um eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações anormal e clinicamente significativo que resulta em um problema médico ativo. Para os propósitos deste estudo, um ECG anormal é definido como um traçado de 12 derivações que é interpretado com (mas não limitado a) qualquer um dos seguintes:
• Anormalidades de condução clinicamente significativas (por exemplo, bloqueio de ramo esquerdo, síndrome de Wolff-Parkinson-White)
• Arritmias clinicamente significativas (por exemplo, fibrilação atrial, taquicardia ventricular)

O investigador determinará o significado clínico de qualquer anormalidade de ECG e determinará se um indivíduo está impedido de entrar no estudo. No entanto, as seguintes anormalidades predeterminadas de ECG são consideradas clinicamente significativas e resultarão na exclusão de um sujeito:

• Um valor médio de QTc(B) na triagem > 450 ms, ou QT não corrigido > 600 ms ou um ECG que não é adequado para medições de QT (p. terminação mal definida da onda T)
• Frequência ventricular < 45 batimentos por minuto.
• Intervalo PR > 240 mseg.
• Evidência de bloqueio atrioventricular (AV) de segundo ou terceiro grau
• Ondas Q patológicas
• Retardo de condução intraventricular inespecífico
• Anormalidades da onda ST-T (excluindo anormalidades não específicas da onda ST-T)
• Bloqueio completo de ramo direito ou esquerdo
• Hipertensão: Indivíduos com hipertensão clinicamente significativa que não está controlada.
• Hepatite: Indivíduos com antígeno de superfície de hepatite B positivo ou anticorpo de hepatite C positivo antes do estudo ou na triagem.
• Câncer: Indivíduos com carcinoma que não estão em remissão completa há pelo menos 5 anos. Carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma de células escamosas e carcinoma basocelular não seriam excluídos se o sujeito fosse considerado curado em menos de 5 anos desde o diagnóstico.
• Alergia a medicamentos: Indivíduos com histórico de hipersensibilidade a qualquer beta-agonista ou qualquer componente do MDI e/ou nebulosa ou sensibilidade a qualquer um dos constituintes do produto em pó seco (estearato de magnésio ou lactose). Além disso, pacientes com histórico de alergia grave à proteína do leite também seriam excluídos.
• Abuso de drogas: Indivíduos com história conhecida ou suspeita de abuso de álcool ou drogas nos últimos 2 anos.
• Medicação antes da espirometria: Indivíduos que são clinicamente incapazes de reter seu salbutamol pelo período de 6 horas necessário antes do teste de espirometria em cada visita do estudo seriam inelegíveis para o estudo.

• Medicamentos Adicionais: Os seguintes medicamentos não são permitidos durante este estudo e não devem ter sido tomados nos horários indicados antes da Visita 1 (Consulte Medicamentos Proibidos): Medicação (Período de tempo necessário antes da visita de triagem):

  • Ipratrópio ou produto combinado ipratrópio/salbutamol (6 horas)
  • Beta-agonistas inalatórios de ação curta (salbutamol de estudo será fornecido) (6 horas)
  • Beta2-agonistas orais (48 horas)
  • LABAs (salmeterol e formoterol) (48 horas)
  • Corticosteróides/produtos de combinação de beta-agonistas de longa ação (48 horas para o componente LABA)
  • Preparações de teofilina (48 horas)
  • Inaladores de cromolin e nedocromil (24 horas)
  • Zafirlucaste, montelucaste, zileuton (48 horas)
  • Tiotrópio (1 Semana)
  • Corticosteroides de depósito (12 semanas)
  • Corticosteroides intra-articulares (24 horas)
  • Corticosteroides inalatórios >1000mcg/dia de propionato de fluticasona ou equivalente (4 semanas)
  • Qualquer outro medicamento experimental (30 dias ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento experimental (o que for mais longo))
  • Inibidores da glicoproteína P (por exemplo, ritonavir, cetoconazol) ou inibidores do citocromo P 3A4 (por exemplo, cimetidina) (4 semanas (toranja é permitida até a consulta de triagem))
• Outros medicamentos: Indivíduos recebendo tratamento com antidepressivos tricíclicos, MAOs, antagonistas beta-adrenérgicos, anticonvulsivantes (barbitúricos, hidantoínas e carbamazepina) ou fenotiazinas seriam inelegíveis para o estudo.
• Oxigênio: Indivíduos recebendo oxigenoterapia de longo prazo (LTOT) ou oxigenoterapia noturna necessária por mais de 12 horas por dia. O uso de prn de oxigênio não é excludente.
• Apneia do sono: Indivíduos com apneia do sono clinicamente significativa que não está controlada.
• Reabilitação Pulmonar: Indivíduos que participaram da fase aguda de um Programa de Reabilitação Pulmonar dentro de 4 semanas antes da Visita 1 (Triagem) ou que entrarão na fase aguda de um Programa de Reabilitação Pulmonar durante o estudo. Não são excluídos os indivíduos que se encontram na fase de manutenção de um programa de Reabilitação Pulmonar.
• Não conformidade: Indivíduos incapazes de cumprir os procedimentos do estudo.
• Afiliação com o local do investigador: Os investigadores do estudo, subinvestigadores, coordenadores do estudo, funcionários de um investigador participante ou familiares imediatos do mencionado acima estão excluídos da participação neste estudo.
• Validade questionável do consentimento: Indivíduos com histórico de doença psiquiátrica, deficiência intelectual, baixa motivação, abuso de substâncias (incluindo drogas e álcool) ou outras condições que limitarão a validade do consentimento informado para participar do estudo.
• Uso anterior da medicação do estudo: indivíduos que receberam a droga experimental GW642444 em estudos anteriores.