Une étude pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de différentes doses de GW642444 chez des sujets atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)

Critère d'intégration:

Les sujets éligibles à l'inscription à l'étude doivent répondre à tous les critères suivants :

• Consentement éclairé : les sujets qui donnent leur consentement éclairé écrit et signé pour participer.

• Sexe : Homme ou femme âgé de 40 à 80 ans lors de la visite 1. Une femme est éligible pour entrer et participer à l'étude si elle est :

  • Potentiel de non procréation (c.-à-d. physiologiquement incapable de devenir enceinte, y compris toute femme post-ménopausée) ; ou

  • Potentiel de procréation, a un test de grossesse négatif lors du dépistage et accepte l'une des méthodes contraceptives acceptables suivantes utilisées de manière cohérente et correcte (c'est-à-dire conformément à l'étiquette du produit approuvé et aux instructions du médecin pendant la durée de l'étude - dépistage pour contact de suivi):

    • Abstinence complète de rapports sexuels depuis le dépistage jusqu'à 2 semaines après le contact de suivi ; ou
    • Le partenaire masculin est stérile (vasectomie avec documentation d'azoospermie) avant l'entrée du sujet féminin dans l'étude, et ce partenaire masculin est le seul partenaire pour ce sujet ; ou
    • Implants de lévonorgestrel insérés pendant au moins 1 mois avant l'administration du médicament à l'étude, mais pas au-delà de la troisième année consécutive suivant l'insertion ; ou
    • Progestatif injectable administré pendant au moins 1 mois avant l'administration du médicament à l'étude et administré pendant 1 mois après la fin de l'étude ; ou
    • Contraceptif oral (combiné ou progestatif uniquement) administré pendant au moins un cycle mensuel avant l'administration du médicament à l'étude ; ou
    • Méthode double barrière : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) plus agent spermicide (mousse/gel/film/crème/suppositoire) ; ou
    • Un dispositif intra-utérin (DIU), inséré par un médecin qualifié, avec des données publiées montrant que le taux d'échec attendu le plus élevé est inférieur à 1 % par an ; ou
    • Anneau vaginal œstrogénique; ou
    • Patchs contraceptifs percutanés
• Diagnostic de BPCO : sujets ayant des antécédents cliniques établis de BPCO conformément à la définition suivante de l'American Thoracic Society/European Respiratory Society [Celli, 2004] : la BPCO est une maladie évitable et traitable caractérisée par une limitation du débit d'air qui n'est pas entièrement réversible. La limitation du débit d'air est généralement progressive et est associée à une réponse inflammatoire anormale des poumons aux particules ou gaz nocifs, principalement causée par la cigarette. Bien que la MPOC affecte les poumons, elle produit également des conséquences systémiques importantes.
• Tabagisme : Doit avoir des antécédents actuels ou antérieurs d'au moins 10 paquets-années de tabagisme. [nombre d'années de paquet = (nombre de cigarettes par jour / 20) x nombre d'années de consommation (par exemple, 20 cigarettes par jour pendant 10 ans ou 10 cigarettes par jour pendant 20 ans]. Les anciens fumeurs sont définis comme ceux qui ont arrêté de fumer pendant au moins 6 mois avant la visite 1.
• Gravité de la maladie :
• Sujets avec un rapport VEMS/CVF post-salbutamol mesuré ≤ 0,70 lors de la visite 1 (dépistage).
• Sujets avec un VEMS post-salbutamol mesuré ≥ 35 et ≤ 70 % des valeurs normales prédites calculées à l'aide des équations de référence NHANES III lors de la visite 1 (dépistage).

Critère d'exclusion:

Les sujets répondant à l'un des critères suivants ne doivent pas être inscrits à l'étude :

• Grossesse : femmes enceintes ou allaitantes.
• Asthme : Sujets avec un diagnostic primaire d'asthme. (Les sujets ayant des antécédents d'asthme sont éligibles si la MPOC est actuellement leur diagnostic principal)
• Déficit en a1-antitrypsine : sujets présentant un déficit en a1-antitrypsine comme cause sous-jacente de la BPCO.
• Autres troubles respiratoires : sujets atteints de tuberculose active, de cancer du poumon, de bronchectasie, de sarcoïdose, de fibrose pulmonaire, d'hypertension pulmonaire, de maladie pulmonaire interstitielle ou d'une autre maladie pulmonaire active.
• Résection pulmonaire : sujets ayant subi une chirurgie de réduction du volume pulmonaire au cours des 12 derniers mois.
• Radiographie pulmonaire : la radiographie pulmonaire (ou tomodensitométrie) révèle des signes d'anomalies cliniquement significatives que l'on ne pense pas être dues à la présence de la MPOC. Une radiographie pulmonaire doit être prise si une radiographie pulmonaire ou un scanner n'est pas disponible dans les 6 mois précédant la visite de dépistage. Pour les sites en Allemagne, si une radiographie pulmonaire (ou un scanner) n'est pas disponible dans les 6 mois précédant le dépistage (visite 1), le sujet ne sera pas éligible pour l'étude.
• Hospitalisation : sujets hospitalisés en raison d'une BPCO mal contrôlée dans les 12 semaines suivant la visite de dépistage.
• MPOC mal contrôlée : sujets atteints de MPOC mal contrôlée, définie comme la survenue de l'un des événements suivants au cours des 6 semaines précédant la visite 1 :
• aggravation aiguë de la BPCO qui est gérée par le sujet avec des corticostéroïdes ou des antibiotiques, ou
• aggravation aiguë de la MPOC nécessitant un traitement prescrit par un médecin
• Autres maladies/anomalies : Sujets présentant des anomalies cardiovasculaires, neurologiques, psychiatriques, rénales, immunologiques, endocriniennes (y compris un diabète non contrôlé ou une maladie thyroïdienne) ou hématologiques cliniquement significatives qui ne sont pas contrôlées.
• Infection des voies respiratoires inférieures : sujets atteints d'infections des voies respiratoires inférieures nécessitant l'utilisation d'antibiotiques dans les 6 semaines précédant la visite 1.
• ECG à 12 dérivations : Électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations anormal et cliniquement significatif qui entraîne un problème médical actif. Aux fins de cette étude, un ECG anormal est défini comme un tracé à 12 dérivations qui est interprété avec (mais sans s'y limiter) l'un des éléments suivants :
• Anomalies de conduction cliniquement significatives (par exemple, bloc de branche gauche, syndrome de Wolff-Parkinson-White)
• Arythmies cliniquement significatives (par exemple, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire)

L'investigateur déterminera la signification clinique de toute anomalie ECG et déterminera si un sujet est exclu de l'étude. Cependant, les anomalies ECG prédéterminées suivantes sont considérées comme cliniquement significatives et entraîneront l'exclusion d'un sujet :

• Une valeur QTc(B) moyenne au dépistage > 450 msec, ou QT non corrigé > 600 msec ou un ECG qui ne convient pas aux mesures QT (par ex. terminaison mal définie de l'onde T)
• Fréquence ventriculaire < 45 battements par minute.
• Intervalle PR > 240msec.
• Preuve de bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième ou du troisième degré
• Ondes Q pathologiques
• Délai de conduction intraventriculaire non spécifique
• Anomalies de l'onde ST-T (à l'exclusion des anomalies de l'onde ST-T non spécifiques)
• Bloc de branche complet droit ou gauche
• Hypertension : Sujets présentant une hypertension cliniquement significative qui n'est pas contrôlée.
• Hépatite : Sujets avec un antigène de surface de l'hépatite B positif ou un anticorps anti-hépatite C positif avant l'étude ou lors du dépistage.
• Cancer : Sujets atteints d'un carcinome qui n'a pas été en rémission complète depuis au moins 5 ans. Le carcinome in situ du col de l'utérus, le carcinome épidermoïde et le carcinome basocellulaire ne seraient pas exclus si le sujet était considéré comme guéri moins de 5 ans après le diagnostic.
• Allergie médicamenteuse : sujets ayant des antécédents d'hypersensibilité à tout bêta-agoniste ou à tout composant du MDI et/ou de la nébuleuse ou sensibilité à l'un des constituants du produit en poudre sèche (stéarate de magnésium ou lactose). De plus, les patients ayant des antécédents d'allergie sévère aux protéines du lait seraient également exclus.
• Abus de drogues : sujets ayant des antécédents connus ou suspectés d'abus d'alcool ou de drogues au cours des 2 dernières années.
• Médicaments avant la spirométrie : les sujets qui sont médicalement incapables de retenir leur salbutamol pendant la période de 6 heures requise avant le test de spirométrie à chaque visite d'étude ne seraient pas éligibles pour l'étude.

• Médicaments supplémentaires : Les médicaments suivants ne sont pas autorisés pendant cette étude et ne doivent pas avoir été pris pendant les heures indiquées avant la visite 1 (voir Médicaments interdits) : Médicaments (durée requise avant la visite de sélection) :

  • Produit combiné ipratropium ou ipratropium/salbutamol (6 heures)
  • Bêta-agonistes inhalés à courte durée d'action (le salbutamol à l'étude sera fourni) (6 heures)
  • Bêta2-agonistes oraux (48 heures)
  • BALA (salmétérol et formotérol)(48 heures)
  • Produits combinés corticostéroïdes/bêta-agonistes à longue durée d'action (48 heures pour le composant BALA)
  • Préparations de théophylline (48 heures)
  • Inhalateurs de cromolyne et de nédocromil (24 heures)
  • Zafirlukast, montélukast, zileuton (48 heures)
  • Tiotropium (1 semaine)
  • Corticostéroïdes de dépôt (12 semaines)
  • Corticoïdes intra-articulaires (24 heures)
  • Corticostéroïdes inhalés > 1 000 mcg/jour de propionate de fluticasone ou équivalent (4 semaines)
  • Tout autre médicament expérimental (30 jours ou dans les 5 demi-vies du médicament expérimental (selon la plus longue))
  • Inhibiteurs de la glycoprotéine P (par exemple, ritonavir, kétoconazole) ou inhibiteurs du cytochrome P 3A4 (par exemple, cimétidine) (4 semaines (le pamplemousse est autorisé jusqu'à la visite de dépistage))
• Autres médicaments : les sujets recevant un traitement avec des antidépresseurs tricycliques, des MAO, des antagonistes bêta-adrénergiques, des anticonvulsivants (barbituriques, hydantoïnes et carbamazépine) ou des phénothiazines ne seraient pas éligibles pour l'étude.
• Oxygène : sujets recevant une oxygénothérapie à long terme (LTOT) ou une oxygénothérapie nocturne requise pendant plus de 12 heures par jour. L'utilisation d'oxygène prn n'est pas exclusive.
• Apnée du sommeil : sujets présentant une apnée du sommeil cliniquement significative et non contrôlée.
• Réadaptation pulmonaire : sujets qui ont participé à la phase aiguë d'un programme de réadaptation pulmonaire dans les 4 semaines précédant la visite 1 (dépistage) ou qui entreront dans la phase aiguë d'un programme de réadaptation pulmonaire au cours de l'étude. Les sujets qui sont dans la phase d'entretien d'un programme de réadaptation pulmonaire ne sont pas exclus.
• Non-conformité : sujets incapables de se conformer aux procédures de l'étude.
• Affiliation avec le site de l'investigateur : Les investigateurs de l'étude, les sous-investigateurs, les coordinateurs de l'étude, les employés d'un investigateur participant ou les membres de la famille immédiate des personnes susmentionnées sont exclus de la participation à cette étude.
• Validité douteuse du consentement : Sujets ayant des antécédents de maladie psychiatrique, de déficience intellectuelle, de manque de motivation, de toxicomanie (y compris de drogue et d'alcool) ou d'autres conditions, qui limiteront la validité du consentement éclairé pour participer à l'étude.
• Utilisation antérieure du médicament à l'étude : sujets ayant reçu le médicament expérimental GW642444 dans le cadre d'études précédentes.