Un estudio de fase 1, multicéntrico, abierto, de escalada de dosis, de seguridad, farmacocinético y farmacodinámico de E6201 en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para participar en este estudio:

1. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo y dar su consentimiento informado por escrito.
2. Edad mayor o igual a 18 años.
3. Melanoma metastásico confirmado histológica y/o citológicamente que ha progresado después del tratamiento con terapias aprobadas o para el cual no hay terapias efectivas estándar disponibles. Se permiten las metástasis del SNC de un melanoma primario.
4. Los sujetos deben tener un estado de tumor de melanoma establecido por un informe de análisis del gen BRAF de un laboratorio calificado por CLIA.
5. Los sujetos deben tener al menos una lesión tumoral accesible para la biopsia además de una que sea medible con precisión y en serie de acuerdo con RECIST 1.0 usando CT/MRI o fotografía (según corresponda), y que mida más de 1,5 cm en el diámetro más largo para un no ganglio linfático y mayor de 2,0 cm en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático.
6. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptables, como la abstinencia, el método de doble barrera (p. ej., condón y espermicida; condón, diafragma y espermicida), dispositivo intrauterino (DIU) o tener una pareja vasectomizada. Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales también deben usar un método anticonceptivo aprobado adicional (como se describió anteriormente). Las medidas anticonceptivas deben comenzar antes o durante la Selección y continuar durante todo el período de estudio y durante 2 meses después de que se administre la última dosis del fármaco. Se excluyen hembras gestantes y/o lactantes.
7. Los sujetos masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos como la abstinencia o el método de doble barrera (p. ej., condón y espermicida; condón, diafragma y espermicida). Las medidas anticonceptivas deben comenzar antes o durante la selección y continuar durante todo el período de estudio y durante 2 meses después de administrar la última dosis del fármaco del estudio.

8. Función adecuada de la médula ósea definida como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1,5 x 10^9/L
   • Hemoglobina mayor o igual a 9,0 g/dL; sin embargo, un valor de hemoglobina inferior a 9,0 g/dl es aceptable si se corrige a un valor superior o igual a 9,0 g/dl mediante factor de crecimiento o transfusión antes del inicio del tratamiento.
   • Recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 10^9/L.

9. Función renal adecuada definida como:

   • Creatinina sérica inferior a 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina calculado superior a 50 ml/minuto según la fórmula de Cockcroft-Gault 10 Función hepática adecuada definida como:
   • Bilirrubina total dentro de los límites normales
   • Fosfatasa alcalina (AP), alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) menor o igual a 2,5 veces el límite superior normal (LSN)
   • AP, ALT y AST menor o igual a 5 x ULN en el caso de metástasis hepáticas y AP hepática específica menor o igual a 3 x ULN en el caso de metástasis óseas 11 Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) menor que o igual a 1.

12. Esperanza de vida superior a 3 meses.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para participar en este estudio:

1. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, evidencia clínica de hepatitis viral B o C activa, o infecciones graves/no controladas o enfermedad intercurrente que no está relacionada con el tumor.
2. Cirugía previa, radioterapia, quimioterapia, terapia biológica o agentes en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera infusión e inmunoterapia previa, terapia hormonal o dirigida molecular dentro de las 2 semanas previas a la primera infusión. Todas las toxicidades agudas relacionadas con tratamientos anteriores deberían haberse resuelto.
3. Neoplasia maligna activa distinta del diagnóstico actual en los últimos 24 meses (excepto cáncer de piel no melanoma tratado o carcinoma in situ del cuello uterino).
4. Intervalo QT corregido para frecuencia (QTc) superior a 450 mseg en el electrocardiograma (ECG) obtenido en la Selección (Día -21 a 0) utilizando el método Fridericia para el análisis de QTc.
5. Antecedentes o abuso de sustancias o alcohol que, en opinión del investigador, prohibiría la participación en el estudio.
6. Antecedentes de insuficiencia cardíaca clínicamente significativa, insuficiencia cardíaca congestiva, clasificación de enfermedad cardíaca Clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable o infarto de miocardio durante los 6 meses anteriores o arritmia cardíaca grave.
7. Enfermedad comórbida significativa actual que, en opinión del investigador, excluiría al sujeto del estudio.