Malato de sunitinib e hidroxicloroquina en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados que no han respondido a la quimioterapia

Criterios de inclusión:

• Pacientes con cáncer avanzado comprobado histológica o citológicamente
• Los pacientes deben haber recibido tratamiento con al menos un régimen de terapia estándar, ya sea quimioterapia citotóxica, un agente dirigido oral o inmunoterapia, o tener una forma de cáncer para la cual no existe una terapia estándar, o no son elegibles para la terapia estándar o la rechazan; se permitirán pacientes que hayan recibido terapia previa con sunitinib; los pacientes con cáncer de próstata pueden continuar con la terapia hormonal si la están recibiendo actualmente
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST)
• Esperanza de vida > 12 semanas
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Calcio sérico =< 12,0 mg/dL
• Bilirrubina sérica total dentro de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/ananina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 X límite superior institucional de lo normal, a menos que el paciente tenga metástasis hepáticas, en cuyo caso ambos AST y ALT deben ser =<5 X el límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Se requiere la hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro de los límites institucionales normales para la elegibilidad; Los valores de T3 libre y T4 libre también se obtendrán para los valores iniciales en caso de que se requiera repetir los parámetros más adelante en el curso del tratamiento, sin embargo, estos valores no se utilizarán para determinar la elegibilidad.
• Creatina fosfoquinasa (CPK) dentro de los límites institucionales normales

• Los siguientes grupos de pacientes son elegibles siempre que tengan una función cardíaca de clase II de la New York Heart Association (NYHA) en el ecocardiograma de referencia (ECHO)/exploración de adquisición multigatillada (MUGA):

  • Aquellos con antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase II que están asintomáticos en tratamiento.
  • Aquellos con exposición previa a antraciclinas
  • Aquellos que han recibido radiación torácica central que incluía el corazón en el puerto de radioterapia.
• Se excluyen los pacientes que requieren el uso de dosis terapéuticas de anticoagulantes derivados de Coumadin, como la warfarina, aunque se permiten dosis de hasta 2 mg diarios para la profilaxis de la trombosis; nota: se permite la heparina de bajo peso molecular siempre que el índice internacional normalizado (INR) del tiempo de protrombina (TP) del paciente sea =< 1,5
• Fracción de eyección medida dentro de los límites institucionales de lo normal por exploración MUGA
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben ser excluidos debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.

• Las mujeres deben: Tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio si es una mujer en edad fértil (WOCBP), O

  • Tener al menos un año de posmenopausia, O
  • Ser quirúrgicamente estéril
• Los pacientes en edad fértil o en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo aceptable antes de ingresar al estudio y durante la duración del estudio; los métodos anticonceptivos aceptables incluyen métodos hormonales, de barrera, dispositivo intrauterino, ligadura de trompas/vasectomía o abstinencia; las mujeres no deben amamantar mientras estén en tratamiento con sunitinib y HCQ
• Los pacientes no deben tener antecedentes de ninguna afección (social o médica) que, en opinión del investigador, pueda interferir con la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo o representar un riesgo adicional o inaceptable para el paciente.
• Pacientes con cualquier afección (p. ej., enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en una incapacidad para tomar medicamentos orales o que requiera alimentación intravenosa (IV), procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción o úlcera péptica activa) que afecte su capacidad para tragar y retener las tabletas de sunitinib están excluidos
• Aprobación para el tratamiento con HCQ por parte de un oftalmólogo, con base en un examen ocular de detección; ejemplos de condiciones de referencia que descalifican incluyen degeneración macular y otras enfermedades de la retina, consulte los criterios de exclusión
• Los pacientes deben ser capaces de comprender y firmar el consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia o agentes biológicos dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes; deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde cualquier cirugía mayor
• Pacientes en tratamiento por artritis reumatoide o lupus eritematoso sistémico
• Pacientes que reciben cualquier fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD)
• Infección clínicamente significativa activa que requiere antibióticos, antivirales o antifúngicos; estos medicamentos pueden permitirse para casos de profilaxis o tratamiento que se considere que no son clínicamente significativos a discreción del investigador principal
• Los pacientes con hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica de 140 mmHg o superior o presión arterial diastólica de 90 mmHg o superior) no son elegibles
• Los pacientes con una anomalía tiroidea preexistente que no pueden mantener la función tiroidea en el rango normal con medicamentos no son elegibles
• Diagnóstico o antecedentes de enfermedad del sistema nervioso central (SNC) (es decir, tumor cerebral primario, convulsiones malignas, metástasis del SNC no tratadas o meningitis carcinomatosa o metástasis del SNC)
• El paciente no debe tener arritmias cardíacas ventriculares en curso de grado = 2 según lo descrito por el Programa de evaluación de la terapia del cáncer (CTEP) Versión activa de los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI); también se excluyen los pacientes con antecedentes de arritmia ventricular grave (taquicardia ventricular [TV] o fibrilación ventricular [FV] > 3 latidos seguidos); además, los pacientes con fibrilación auricular en curso no son elegibles
• Intervalo QT corregido (QTc) >= 500 ms en el electrocardiograma (EKG) de referencia
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de tratamiento: infarto de miocardio, arteriopatía coronaria sintomática (angina grave o inestable), injerto de derivación arterial, arritmias no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, o embolia pulmonar
• Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido están excluidos debido a la posibilidad de efectos secundarios desconocidos en el sistema inmunitario por parte de estos agentes; se desconoce el impacto potencial de las interacciones farmacocinéticas de la terapia retroviral con sunitinib; se pueden realizar estudios apropiados en pacientes con VIH y aquellos que reciben terapia antirretroviral combinada en el futuro
• Debido a que sunitinib es metabolizado principalmente por la enzima hepática citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4), la elegibilidad de los pacientes que toman medicamentos que son inductores o inhibidores potentes de esa enzima se determinará luego de una revisión de su caso por parte del investigador principal; se debe hacer todo lo posible para cambiar a los pacientes que toman tales agentes o sustancias a otros medicamentos
• No debe tener psoriasis o porfiria.
• No debe tener hipersensibilidad conocida al compuesto de 4-aminoquinolina
• No debe tener cambios en la retina o en el campo visual debido al uso previo del compuesto de 4-aminoquinolina
• No debe tener deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6PD)
• Los pacientes no deben tener ninguna patología gastrointestinal (GI) conocida que pueda interferir con la biodisponibilidad del fármaco.
• Los pacientes no deben tener hipersensibilidad previa conocida a sunitinib o hidroxicloroquina o cualquiera de sus componentes.
• No debe estar tomando hidroxicloroquina para el tratamiento o la profilaxis de la malaria.
• Los pacientes no deben tener un trastorno hemorrágico o de coagulación clínicamente significativo.
• Pacientes que requieren medicación con aurotioglucosa (contraindicada con la administración concomitante de antipalúdicos)
• Antecedentes de perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los últimos 28 días
• Infección grave que no cicatriza, fractura ósea o úlcera o herida que no cicatriza
• tratamiento actual en otro ensayo clínico; se permite la participación en ensayos clínicos no terapéuticos
• Pacientes con síndrome nefrótico
• Cataratas que podrían interferir con los exámenes funduscópicos requeridos, o discapacidad visual inicial grave, incluida la degeneración macular, retinopatía o cambios en el campo visual, o tener un solo ojo funcional; todos los pacientes deben someterse a un examen ocular de detección antes de la inscripción