Sunitinib malato e idrossiclorochina nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati che non hanno risposto alla chemioterapia

Criterio di inclusione:

• Pazienti con cancro avanzato istologicamente o citologicamente provato
• I pazienti devono essere stati sottoposti a trattamento con almeno un regime di terapia standard, chemioterapia citotossica, un agente mirato orale o immunoterapia, o avere una forma di cancro per la quale non esiste una terapia standard, o non essere idonei o rifiutare la terapia standard; saranno ammessi i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con sunitinib; i pazienti con cancro alla prostata possono continuare la terapia ormonale se la stanno attualmente ricevendo
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
• Aspettativa di vita > 12 settimane
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Calcio sierico =< 12,0 mg/dL
• Bilirubina sierica totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/ananina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 volte il limite superiore normale istituzionale, a meno che il paziente non abbia metastasi epatiche, nel qual caso entrambi AST e ALT devono essere =<5 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• L'ormone stimolante la tiroide (TSH) entro i normali limiti istituzionali è richiesto per l'ammissibilità; i valori di T3 e T4 liberi saranno ottenuti anche per i valori basali qualora fosse necessario ripetere i parametri in un secondo momento nel corso del trattamento, tuttavia questi valori non saranno utilizzati per determinare l'idoneità
• Creatina fosfochinasi (CPK) entro i normali limiti istituzionali

• I seguenti gruppi di pazienti sono idonei a condizione che abbiano una funzione cardiaca di classe II (NYHA) secondo la New York Heart Association all'ecocardiogramma (ECHO)/scansione di acquisizione multi gated (MUGA) al basale:

  • Quelli con una storia di insufficienza cardiaca di classe II che sono asintomatici durante il trattamento
  • Quelli con precedente esposizione alle antracicline
  • Coloro che hanno ricevuto radiazioni toraciche centrali che hanno incluso il cuore nel porto di radioterapia
• Sono esclusi i pazienti che richiedono l'uso di dosi terapeutiche di anticoagulanti derivati ​​da Coumadin come il warfarin, sebbene siano consentite dosi fino a 2 mg al giorno per la profilassi della trombosi; nota: l'eparina a basso peso molecolare è consentita a condizione che il rapporto internazionale normalizzato (INR) del tempo di protrombina (PT) del paziente sia =< 1,5
• Frazione di eiezione misurata entro i limiti istituzionali del normale mediante scansione MUGA
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi

• Le donne devono: Avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio se è una donna in età fertile (WOCBP), OPPURE

  • Essere in post-menopausa da almeno un anno, OPPURE
  • Sii chirurgicamente sterile
• I pazienti in età fertile o potenziale padre di figli devono essere disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile prima dell'ingresso nello studio e per la durata dello studio; metodi contraccettivi accettabili includono ormonale, metodi di barriera, dispositivo intrauterino, legatura delle tube/vasectomia o astinenza; le donne non devono allattare durante il trattamento con sunitinib e HCQ
• I pazienti non devono avere una storia di alcuna condizione (sociale o medica) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con la capacità del paziente di rispettare il protocollo o rappresentare un rischio aggiuntivo o inaccettabile per il paziente
• Pazienti con qualsiasi condizione (ad es., malattia del tratto gastrointestinale che comporta l'incapacità di assumere farmaci per via orale o necessità di alimentazione per via endovenosa (IV), procedure chirurgiche precedenti che influenzano l'assorbimento o ulcera peptica attiva) che compromette la loro capacità di deglutire e trattenere le compresse di sunitinib sono esclusi
• Approvazione per il trattamento HCQ da parte di un oculista, sulla base di un esame oculistico di screening; esempi di condizioni basali invalidanti includono la degenerazione maculare e altre malattie della retina, vedere i criteri di esclusione
• I pazienti devono essere in grado di comprendere e firmare il consenso informato

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia o agenti biologici entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima; devono essere trascorse almeno 4 settimane da qualsiasi intervento chirurgico importante
• Pazienti in trattamento per artrite reumatoide o lupus eritematoso sistemico
• Pazienti che ricevono farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD)
• Infezione attiva clinicamente significativa che richiede antibiotici, antivirali o antimicotici; questi farmaci possono essere consentiti per casi di profilassi o trattamento ritenuti non clinicamente significativi a discrezione del ricercatore principale
• I pazienti con ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica di 140 mmHg o superiore o pressione arteriosa diastolica di 90 mmHg o superiore) non sono idonei
• I pazienti con un'anomalia tiroidea preesistente che non sono in grado di mantenere la funzione tiroidea nell'intervallo normale con i farmaci non sono idonei
• Diagnosi o anamnesi di malattia del sistema nervoso centrale (SNC) (es. tumore cerebrale primario, convulsioni maligne, metastasi del SNC non trattate o meningite carcinomatosa o metastasi del SNC)
• Il paziente non deve avere aritmie cardiache ventricolari in corso di grado = 2 come descritto dal Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Active Version of the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE); sono esclusi anche i pazienti con anamnesi di grave aritmia ventricolare (tachicardia ventricolare [TV] o fibrillazione ventricolare [FV] > 3 battiti consecutivi); inoltre, i pazienti con fibrillazione atriale in atto non sono ammissibili
• Intervallo QT corretto (QTc) >= 500 msec sull'elettrocardiogramma (ECG) al basale
• Qualsiasi delle seguenti condizioni entro 6 mesi prima della prima dose di trattamento: infarto del miocardio, malattia coronarica sintomatica (angina grave o instabile), innesto di bypass arterioso, aritmie non controllate, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio o embolia polmonare
• I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto sono esclusi a causa della possibilità di effetti collaterali sconosciuti sul sistema immunitario da parte di questi agenti; il potenziale impatto delle interazioni farmacocinetiche della terapia retrovirale con sunitinib non è noto; studi appropriati possono essere intrapresi in futuro su pazienti affetti da HIV e su quelli che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione
• Poiché sunitinib è metabolizzato principalmente dall'enzima epatico del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4), l'idoneità dei pazienti che assumono farmaci che sono potenti induttori o inibitori di tale enzima sarà determinata a seguito di una revisione del loro caso da parte del investigatore principale; dovrebbe essere fatto ogni sforzo per trasferire i pazienti che assumono tali agenti o sostanze ad altri farmaci
• Non deve avere psoriasi o porfiria
• Non deve avere ipersensibilità nota al composto 4-amminochinolina
• Non deve presentare alterazioni della retina o del campo visivo dovute all'uso precedente del composto 4-aminochinolina
• Non deve essere nota la carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G-6PD).
• I pazienti non devono avere alcuna patologia gastrointestinale (GI) nota che possa interferire con la biodisponibilità del farmaco
• I pazienti non devono aver avuto una precedente ipersensibilità al sunitinib o all'idrossiclorochina o a uno qualsiasi dei loro componenti
• Non deve assumere idrossiclorochina per il trattamento o la profilassi della malaria
• I pazienti non devono avere un sanguinamento clinicamente significativo o un disturbo della coagulazione
• Pazienti che richiedono farmaci con aurotioglucosio (controindicato con la somministrazione concomitante di antimalarici)
• Storia di perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 28 giorni precedenti
• Infezione grave che non guarisce, frattura ossea o ulcera o ferita che non guarisce
• Trattamento in corso in un altro studio clinico; è consentita la partecipazione a sperimentazioni cliniche non terapeutiche
• Pazienti con sindrome nefrosica
• Cataratta che interferirebbe con gli esami del fondo oculare richiesti o grave compromissione della vista al basale inclusa degenerazione maculare, retinopatia o alterazioni del campo visivo o con un solo occhio funzionante; tutti i pazienti devono sottoporsi a un esame oculistico di screening prima dell'arruolamento