Malato de sunitinibe e hidroxicloroquina no tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados que não responderam à quimioterapia

Critério de inclusão:

• Pacientes com câncer avançado comprovado histologicamente ou citologicamente
• Os pacientes devem ter sido submetidos a tratamento com pelo menos um regime de terapia padrão, seja quimioterapia citotóxica, um agente oral direcionado ou imunoterapia, ou ter uma forma de câncer para a qual não exista terapia padrão, ou não sejam elegíveis para ou recusem a terapia padrão; pacientes que receberam terapia prévia com sunitinibe serão permitidos; pacientes com câncer de próstata podem continuar em terapia hormonal se estiverem recebendo atualmente
• Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável de acordo com os critérios dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST)
• Expectativa de vida > 12 semanas
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Cálcio sérico = < 12,0 mg/dL
• Bilirrubina sérica total dentro dos limites institucionais normais
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/ananina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 X limite superior institucional do normal, a menos que o paciente tenha metástases hepáticas, caso em que ambos AST e ALT devem ser =<5 X limite superior institucional do normal
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• O hormônio estimulante da tireoide (TSH) dentro dos limites institucionais normais é necessário para elegibilidade; os valores de T3 livre e T4 livre também serão obtidos para os valores basais, caso seja necessário repetir os parâmetros posteriormente no curso do tratamento; no entanto, esses valores não serão usados ​​para determinar a elegibilidade
• Creatina fosfoquinase (CPK) dentro dos limites institucionais normais

• Os seguintes grupos de pacientes são elegíveis, desde que tenham função cardíaca classe II da New York Heart Association (NYHA) no ecocardiograma basal (ECO)/varredura de aquisição múltipla (MUGA):

  • Aqueles com história de insuficiência cardíaca classe II que são assintomáticos no tratamento
  • Aqueles com exposição prévia à antraciclina
  • Aqueles que receberam radiação torácica central que incluiu o coração na porta de radioterapia
• Pacientes que requerem uso de doses terapêuticas de anticoagulantes derivados de Coumadin, como varfarina, são excluídos, embora doses de até 2 mg por dia sejam permitidas para profilaxia de trombose; nota: a heparina de baixo peso molecular é permitida desde que o tempo de protrombina (PT) do paciente tenha uma relação normalizada internacional (INR) =< 1,5
• Fração de ejeção medida dentro dos limites institucionais do normal por varredura MUGA
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos devido ao seu mau prognóstico e porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos

• As mulheres devem: Ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes da entrada no estudo se ela for uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), OU

  • Ter pelo menos um ano de pós-menopausa, OU
  • Ser cirurgicamente estéril
• Os pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem estar dispostos a usar um método aceitável de controle de natalidade antes da entrada no estudo e durante o estudo; métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem métodos hormonais, de barreira, dispositivo intrauterino, laqueadura/vasectomia ou abstinência; as mulheres não devem amamentar durante o tratamento com sunitinibe e HCQ
• Os pacientes não devem ter histórico de nenhuma condição (social ou médica) que, na opinião do investigador, possa interferir na capacidade do paciente de cumprir o protocolo ou representar risco adicional ou inaceitável para o paciente
• Pacientes com qualquer condição (por exemplo, doença do trato gastrointestinal resultando em incapacidade de tomar medicação oral ou necessidade de alimentação intravenosa (IV), procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção ou úlcera péptica ativa) que prejudique sua capacidade de engolir e reter comprimidos de sunitinibe estão excluídos
• Aprovação do tratamento com HCQ por um oftalmologista, com base em um exame oftalmológico de triagem; exemplos de condições basais desqualificantes incluem degeneração macular e outras doenças da retina, consulte os critérios de exclusão
• Os pacientes devem ser capazes de entender e assinar o consentimento informado

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia ou agentes biológicos dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes; pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde qualquer cirurgia importante
• Pacientes em tratamento para artrite reumatóide ou lúpus eritematoso sistêmico
• Pacientes recebendo qualquer medicamento anti-reumático modificador da doença (DMARD)
• Infecção clinicamente significativa ativa que requer antibióticos, antivirais ou antifúngicos; esses medicamentos podem ser permitidos para casos de profilaxia ou tratamento considerados não clinicamente significativos, a critério do investigador principal
• Pacientes com hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica de 140 mmHg ou superior ou pressão arterial diastólica de 90 mmHg ou superior) são inelegíveis
• Pacientes com anormalidades tireoidianas pré-existentes que são incapazes de manter a função tireoidiana na faixa normal com medicação são inelegíveis
• Diagnóstico ou histórico de doença do sistema nervoso central (SNC) (ou seja, tumor cerebral primário, convulsões malignas, metástases do SNC não tratadas ou meningite carcinomatosa ou metástases do SNC)
• O paciente não deve ter disritmias ventriculares cardíacas contínuas de grau = 2, conforme descrito pela Versão Ativa do Programa de Avaliação de Terapia do Câncer (CTEP) do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE); pacientes com história de arritmia ventricular grave (taquicardia ventricular [TV] ou fibrilação ventricular [FV] > 3 batimentos seguidos) também são excluídos; além disso, pacientes com fibrilação atrial contínua não são elegíveis
• Intervalo QT (QTc) corrigido >= 500 ms no eletrocardiograma (ECG) basal
• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose de tratamento: infarto do miocárdio, doença arterial coronariana sintomática (angina grave ou instável), enxerto de revascularização do miocárdio, arritmias não controladas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar
• Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido são excluídos devido à possibilidade de efeitos colaterais desconhecidos no sistema imunológico por esses agentes; o impacto potencial das interações farmacocinéticas da terapia retroviral com sunitinibe é desconhecido; estudos apropriados podem ser realizados em pacientes com HIV e naqueles recebendo terapia anti-retroviral combinada no futuro
• Como o sunitinibe é metabolizado principalmente pela enzima hepática do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4), a elegibilidade de pacientes que tomam medicamentos que são indutores ou inibidores potentes dessa enzima será determinada após uma revisão de seu caso pelo investigador principal; todo esforço deve ser feito para trocar os pacientes que tomam tais agentes ou substâncias por outros medicamentos
• Não deve ter psoríase ou porfiria
• Não deve ter hipersensibilidade conhecida ao composto 4-aminoquinolina
• Não deve ter alterações na retina ou no campo visual devido ao uso anterior do composto de 4-aminoquinolina
• Não deve ter deficiência conhecida de glicose-6-fosfato desidrogenase (G-6PD)
• Os pacientes não devem ter nenhuma patologia gastrointestinal (GI) conhecida que interfira na biodisponibilidade do medicamento
• Os pacientes não devem ter hipersensibilidade prévia conhecida ao sunitinibe ou hidroxicloroquina ou qualquer um de seus componentes
• Não deve estar tomando hidroxicloroquina para tratamento ou profilaxia da malária
• Os pacientes não devem ter sangramento clinicamente significativo ou distúrbio de coagulação
• Pacientes que necessitam de medicação com aurotioglicose (contraindicado com administração concomitante de antimaláricos)
• História de perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos últimos 28 dias
• Infecção grave que não cicatriza, fratura óssea ou úlcera ou ferida que não cicatriza
• Tratamento atual em outro ensaio clínico; a participação em ensaios clínicos não terapêuticos é permitida
• Pacientes com síndrome nefrótica
• Cataratas que possam interferir nos exames de fundo de olho necessários ou deficiência visual grave de base, incluindo degeneração macular, retinopatia ou alterações do campo visual, ou ter apenas um olho funcional; todos os pacientes devem passar por um exame oftalmológico de triagem antes da inscrição