Jabłczan sunitynibu i hydroksychlorochina w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, którzy nie odpowiedzieli na chemioterapię

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie zaawansowanym rakiem
• Pacjenci muszą przejść leczenie z wykorzystaniem co najmniej jednego schematu standardowej terapii, chemioterapii cytotoksycznej, doustnego środka celowanego lub immunoterapii, lub mieć postać raka, dla której nie istnieje standardowa terapia, lub nie kwalifikować się do standardowej terapii lub odmówić jej przyjęcia; dopuszczeni zostaną pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię sunitynibem; pacjenci z rakiem gruczołu krokowego mogą kontynuować terapię hormonalną, jeśli ją obecnie otrzymują
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST)
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Stężenie wapnia w surowicy =< 12,0 mg/dl
• Całkowita bilirubina w surowicy w granicach normy
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza ananinowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce, chyba że pacjent ma przerzuty do wątroby, w takim przypadku obie AspAT i ALT muszą być =<5 X górna granica normy w danej placówce
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Do zakwalifikowania wymagany jest hormon stymulujący tarczycę (TSH) w normalnych granicach instytucjonalnych; wolne wartości T3 i wolne T4 zostaną również uzyskane dla wartości wyjściowych, jeśli konieczne będzie powtórzenie parametrów w trakcie leczenia, jednak wartości te nie będą wykorzystywane do określenia kwalifikowalności
• Fosfokinaza kreatynowa (CPK) w normalnych granicach instytucjonalnych

• Następujące grupy pacjentów kwalifikują się pod warunkiem, że mają czynność serca klasy II wg NYHA (New York Heart Association) w wyjściowym badaniu echokardiograficznym (ECHO)/multi bramkowanym akwizycji danych (MUGA):

  • Osoby z wywiadem niewydolności serca klasy II, które nie wykazują objawów podczas leczenia
  • Osoby z wcześniejszą ekspozycją na antracykliny
  • Ci, którzy otrzymali centralną radioterapię klatki piersiowej, która obejmowała serce w porcie radioterapii
• Pacjenci, którzy wymagają terapeutycznych dawek leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumadyny, takich jak warfaryna, są wykluczeni, chociaż dawki do 2 mg na dobę są dozwolone w profilaktyce zakrzepicy; uwaga: heparyna drobnocząsteczkowa jest dozwolona pod warunkiem, że czas protrombinowy (PT) międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) pacjenta wynosi =< 1,5
• Frakcja wyrzutowa mierzona w instytucjonalnych granicach normy za pomocą skanu MUGA
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni być wykluczeni ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.

• Kobiety muszą: mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania, jeśli jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP), LUB

  • Mieć co najmniej rok po menopauzie LUB
  • Bądź chirurgicznie sterylny
• Pacjenci w wieku rozrodczym lub mogący zostać ojcem muszą być gotowi do stosowania akceptowalnej metody antykoncepcji przed włączeniem do badania i przez cały czas trwania badania; dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują metody hormonalne, barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną, podwiązanie/wazektomię jajowodów lub abstynencję; kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia sunitynibem i HCQ
• Pacjenci nie mogą mieć w przeszłości żadnych schorzeń (społecznych lub medycznych), które w opinii badacza mogłyby zakłócać zdolność pacjenta do przestrzegania protokołu lub stwarzać dodatkowe lub niedopuszczalne ryzyko dla pacjenta
• Pacjenci z jakimkolwiek schorzeniem (np. chorobą przewodu pokarmowego powodującą niemożność przyjmowania leków doustnych lub koniecznością żywienia dożylnego (IV), przebytymi zabiegami chirurgicznymi wpływającymi na wchłanianie lub czynną chorobą wrzodową), które upośledzają ich zdolność do połykania i zatrzymywania tabletek sunitynibu Są wykluczone
• Zgoda na leczenie HCQ przez lekarza okulistę na podstawie przesiewowego badania okulistycznego; przykłady dyskwalifikujących stanów wyjściowych obejmują zwyrodnienie plamki żółtej i inne choroby siatkówki, patrz kryteria wykluczenia
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i podpisać świadomą zgodę

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię lub leki biologiczne w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej; od każdej większej operacji muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie
• Pacjenci w trakcie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów lub tocznia rumieniowatego układowego
• Pacjenci otrzymujący jakikolwiek lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (DMARD)
• Aktywna klinicznie istotna infekcja wymagająca antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych; te leki mogą być dopuszczone w przypadkach profilaktyki lub leczenia, które nie mają znaczenia klinicznego, według uznania głównego badacza
• Pacjenci ze źle kontrolowanym nadciśnieniem (skurczowe ciśnienie krwi 140 mmHg lub wyższe lub rozkurczowe ciśnienie krwi 90 mmHg lub wyższe) nie kwalifikują się
• Pacjenci z istniejącą wcześniej nieprawidłowością tarczycy, którzy nie są w stanie utrzymać funkcji tarczycy w normalnym zakresie za pomocą leków, nie kwalifikują się
• Rozpoznanie lub historia choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (tj. pierwotny guz mózgu, napady złośliwe, nieleczone przerzuty do OUN lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzuty do OUN)
• U pacjenta nie mogą występować komorowe zaburzenia rytmu serca stopnia = 2, zgodnie z opisem w Programie Oceny Terapii Raka (CTEP) Active Version of the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE); pacjenci z ciężkimi komorowymi zaburzeniami rytmu w wywiadzie (częstoskurcz komorowy [VT] lub migotanie komór [VF] > 3 uderzenia z rzędu) również są wykluczeni; dodatkowo pacjenci z trwającym migotaniem przedsionków nie kwalifikują się
• Skorygowany odstęp QT (QTc) >= 500 ms na wyjściowym elektrokardiogramie (EKG)
• Którekolwiek z poniższych zdarzeń w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia: zawał mięśnia sercowego, objawowa choroba wieńcowa (ciężka lub niestabilna dławica piersiowa), pomostowanie tętnicze, niekontrolowane zaburzenia rytmu, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar naczyniowo-mózgowy lub przejściowy atak niedokrwienny lub zatorowość płucna
• Pacjenci ze znanym ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) są wykluczeni ze względu na możliwość nieznanego działania niepożądanego na układ odpornościowy tych czynników; potencjalny wpływ interakcji farmakokinetycznych terapii retrowirusowej z sunitynibem jest nieznany; odpowiednie badania mogą być przeprowadzone u pacjentów zakażonych wirusem HIV i pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową w przyszłości
• Ponieważ sunitynib jest metabolizowany głównie przez enzym wątrobowy cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4), kwalifikacja pacjentów przyjmujących leki, które są silnymi induktorami lub inhibitorami tego enzymu, zostanie określona po ocenie ich przypadku przez główny śledczy; należy dołożyć wszelkich starań, aby pacjenci przyjmujący takie środki lub substancje zamienili się na inne leki
• Nie może mieć łuszczycy ani porfirii
• Nie może mieć znanej nadwrażliwości na związek 4-aminochinoliny
• Nie może mieć zmian w siatkówce lub polu widzenia w wyniku wcześniejszego stosowania związku 4-aminochinoliny
• Nie może mieć znanego niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6PD).
• Pacjenci nie mogą mieć żadnej znanej patologii żołądkowo-jelitowej (GI), która mogłaby wpływać na biodostępność leku
• Pacjenci nie mogą mieć znanej wcześniej nadwrażliwości na sunitynib lub hydroksychlorochinę lub którykolwiek z ich składników
• Nie wolno przyjmować hydroksychlorochiny w leczeniu lub profilaktyce malarii
• U pacjentów nie mogą występować klinicznie istotne zaburzenia krwawienia lub krzepnięcia
• Pacjenci wymagający leczenia aurotioglukozą (przeciwwskazane przy jednoczesnym podawaniu leków przeciwmalarycznych)
• Historia perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu ostatnich 28 dni
• Poważne, niegojące się zakażenie, złamanie kości lub niegojące się wrzody lub rany
• Obecne leczenie w innym badaniu klinicznym; udział w nieterapeutycznych badaniach klinicznych jest dopuszczalny
• Pacjenci z zespołem nerczycowym
• Zaćma, która przeszkadzałaby w wymaganych badaniach dna oka lub ciężkie podstawowe zaburzenia widzenia, w tym zwyrodnienie plamki żółtej, retinopatia lub zmiany w polu widzenia, lub posiadanie tylko jednego oka; wszyscy pacjenci muszą przejść przesiewowe badanie wzroku przed rejestracją