Сунитиниб малат и гидроксихлорохин в лечении пациентов с запущенными солидными опухолями, которые не ответили на химиотерапию

Критерии включения:

• Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным распространенным раком
• Пациенты должны пройти курс лечения по крайней мере по одному из режимов стандартной терапии, будь то цитотоксическая химиотерапия, пероральный таргетный агент или иммунотерапия, или у них должна быть форма рака, для которой не существует стандартной терапии, или они не имеют права на стандартную терапию или отказываются от нее; будут допущены пациенты, ранее получавшие терапию сунитинибом; пациенты с раком предстательной железы могут продолжать гормональную терапию, если они получают ее в настоящее время.
• Пациенты должны иметь измеримое или поддающееся оценке заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST).
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Кальций сыворотки = < 12,0 мг/дл
• Общий билирубин сыворотки в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/ананинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X установленный верхний предел нормы, если у пациента нет метастазов в печень, в этом случае оба АСТ и АЛТ должны быть в <5 раз выше установленного верхнего предела нормы.
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Тиреотропный гормон (ТТГ) в нормальных институциональных пределах необходим для соответствия требованиям; Значения свободного T3 и свободного T4 также будут получены в качестве исходных значений, если позже в ходе лечения потребуются повторные параметры, однако эти значения не будут использоваться для определения приемлемости.
• Креатинфосфокиназа (КФК) в нормальных институциональных пределах

• Следующие группы пациентов имеют право на участие при условии, что они имеют сердечную функцию класса II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) по исходной эхокардиограмме (ЭХО)/сканированию с множественным сканированием (MUGA):

  • Те, у кого в анамнезе сердечная недостаточность II класса, у которых нет симптомов при лечении.
  • Те, кто ранее подвергался воздействию антрациклинов
  • Те, кто получил центральное торакальное облучение, которое включало сердце в порт для лучевой терапии
• Пациенты, которым требуется применение терапевтических доз антикоагулянтов, производных кумадина, таких как варфарин, исключаются, хотя для профилактики тромбоза разрешены дозы до 2 мг в день; примечание: низкомолекулярный гепарин разрешен при условии, что международное нормализованное отношение (МНО) протромбинового времени (ПВ) пациента = < 1,5
• Фракция выброса, измеренная в пределах установленной нормы с помощью сканирования MUGA
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.

• Женщины должны: иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения в исследование, если она является женщиной детородного возраста (WOCBP), ИЛИ

  • Быть в постменопаузе не менее одного года, ИЛИ
  • Быть хирургически стерильным
• Пациенты с потенциалом деторождения или отцовства должны быть готовы использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью до включения в исследование и на протяжении всего исследования; приемлемые методы контрацепции включают гормональные, барьерные методы, внутриматочную спираль, перевязку маточных труб/вазэктомию или воздержание; женщины не должны кормить грудью во время лечения сунитинибом и HCQ
• У пациентов не должно быть в анамнезе каких-либо состояний (социальных или медицинских), которые, по мнению исследователя, могут помешать пациенту соблюдать протокол или представлять для него дополнительный или неприемлемый риск.
• Пациенты с любым состоянием (например, заболевание желудочно-кишечного тракта, приводящее к невозможности принимать пероральные препараты или потребность во внутривенном (в/в) питании, предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, или активная пептическая язва), которое ухудшает их способность глотать и удерживать таблетки сунитиниба. исключены
• Одобрение лечения гидроксихлорохина офтальмологом на основании скринингового осмотра глаз; примеры дисквалифицирующих исходных состояний включают дегенерацию желтого пятна и другие заболевания сетчатки, см. критерии исключения
• Пациенты должны быть в состоянии понять и подписать информированное согласие

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию или биологические препараты в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого; должно пройти не менее 4 недель после любой серьезной операции
• Пациенты, находящиеся на лечении ревматоидного артрита или системной красной волчанки
• Пациенты, получающие любой противоревматический препарат, модифицирующий болезнь (DMARD)
• Активная клинически значимая инфекция, требующая антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов; эти лекарства могут быть разрешены для случаев профилактики или лечения, которые не считаются клинически значимыми, по усмотрению главного исследователя.
• Пациенты с плохо контролируемой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление 140 мм рт.ст. или выше или диастолическое артериальное давление 90 мм рт.ст. или выше) не подходят.
• Пациенты с ранее существовавшей аномалией щитовидной железы, которые не могут поддерживать функцию щитовидной железы в нормальном диапазоне с помощью лекарств, не подходят.
• Диагноз или история болезни центральной нервной системы (ЦНС) (т.е. первичная опухоль головного мозга, злокачественные судороги, нелеченые метастазы в ЦНС или карциноматозный менингит или метастазы в ЦНС)
• У пациента не должно быть продолжающихся желудочковых сердечных аритмий степени = 2, как описано в Активной версии Программы оценки терапии рака (CTEP) Общего терминологического критерия нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI); пациенты с тяжелой желудочковой аритмией в анамнезе (желудочковая тахикардия [ЖТ] или желудочковая фибрилляция [ФЖ] > 3 ударов подряд) также исключаются; кроме того, пациенты с продолжающейся мерцательной аритмией не подходят.
• Скорректированный интервал QT (QTc) >= 500 мс на исходной электрокардиограмме (ЭКГ)
• Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы лечения: инфаркт миокарда, симптоматическая ишемическая болезнь сердца (тяжелая или нестабильная стенокардия), шунтирование артерии, неконтролируемые аритмии, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, легочная эмболия
• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) исключаются из-за возможности неизвестного побочного действия этих агентов на иммунную систему; потенциальное влияние фармакокинетических взаимодействий ретровирусной терапии с сунитинибом неизвестно; в будущем могут быть проведены соответствующие исследования у пациентов с ВИЧ и лиц, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.
• Поскольку сунитиниб метаболизируется главным образом ферментом печени цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4), право пациентов, принимающих лекарства, которые являются мощными индукторами или ингибиторами этого фермента, будет определено после рассмотрения их случая главный следователь; следует приложить все усилия, чтобы перевести пациентов, принимающих такие агенты или вещества, на другие лекарства.
• Не должно быть псориаза или порфирии
• Не должно быть известной гиперчувствительности к соединению 4-аминохинолина.
• Не должно быть изменений сетчатки или поля зрения из-за предшествующего использования соединения 4-аминохинолина.
• Не должно быть известного дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G-6PD)
• Пациенты не должны иметь какой-либо известной патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которая может повлиять на биодоступность препарата.
• У пациентов не должно быть известной предшествующей гиперчувствительности к сунитинибу или гидроксихлорохину или любому из их компонентов.
• Не следует принимать гидроксихлорохин для лечения или профилактики малярии.
• У пациентов не должно быть клинически значимого кровотечения или нарушения свертываемости крови.
• Пациенты, которым требуется лечение ауротиоглюкозой (противопоказано одновременное введение противомалярийных препаратов)
• Перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в течение предшествующих 28 дней в анамнезе.
• Серьезная незаживающая инфекция, перелом кости или незаживающая язва или рана
• Текущее лечение в рамках другого клинического исследования; допускается участие в нетерапевтических клинических исследованиях
• Больные с нефротическим синдромом
• Катаракта, которая может помешать проведению необходимых осмотров глазного дна, или серьезные исходные нарушения зрения, включая дегенерацию желтого пятна, ретинопатию или изменения поля зрения, или наличие только одного функционального глаза; все пациенты должны пройти скрининговое обследование глаз перед зачислением