Everolimus en el tratamiento de pacientes con glioma de bajo grado recurrente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky de >= 60
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida > 8 semanas
• Todos los pacientes deben firmar un documento de consentimiento informado que indique que son conscientes de la naturaleza de investigación de este estudio.
• Los pacientes deben firmar una autorización para la divulgación de su información de salud protegida
• Los pacientes deben someterse a una resonancia magnética nuclear (RMN) realizada dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del protocolo inicial
• Los pacientes deben estar registrados en la base de datos de neurooncología de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) antes del tratamiento con el fármaco del estudio.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) > 9 g/dL
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Índice internacional normalizado (INR) < 1,5 (se permite la anticoagulación si el INR objetivo = < 1,5 con una dosis estable de warfarina o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular [BPM] durante > 2 semanas en el momento del registro)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Colesterol sérico en ayunas =< 300 mg/dL O =< 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas =< 2,5 x LSN; NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación adecuada para reducir los lípidos.
• Los pacientes deben tener un glioma intracraneal de bajo grado comprobado histológicamente en el momento del diagnóstico inicial; los gliomas de bajo grado incluyen: astrocitoma, oligodendroglioma y oligoastrocitoma mixto; Se excluyen los astrocitomas pilocíticos.
• Los pacientes deben tener evidencia inequívoca de recurrencia o progresión del tumor por histología según lo determinado por la revisión de la patología por parte de un neuropatólogo asistente en UCSF
• Si la histología más reciente muestra progresión a glioma de alto grado, los pacientes deben haber recibido radioterapia previa para ser elegibles
• Las secciones de tejido incluidas en parafina adquiridas de la cirugía en el momento de la sospecha de recurrencia deben estar disponibles para su análisis.
• Los pacientes deben tener evidencia de recurrencia o progresión del tumor mediante resonancia magnética según lo determinado por la revisión radiográfica de las imágenes por parte de un neurooncólogo o neurorradiólogo asistente en UCSF
• Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de la resonancia magnética y el registro en el ensayo, se requiere una nueva resonancia magnética inicial; esta resonancia magnética debe realizarse después de >= 5 días con una dosis estable de esteroides
• Se debe utilizar una resonancia magnética durante todo el período de tratamiento del protocolo para la medición del tumor.
• Los pacientes deben tener una enfermedad evaluable.
• Los pacientes pueden haber recibido tratamiento (incluida la radioterapia) para cualquier número de recaídas antes de esta recurrencia.
• Los pacientes deben estar al menos 4 semanas desde la finalización de cualquier radioterapia
• Los pacientes deben tener menos de 4 meses desde el procedimiento quirúrgico para esta recurrencia.

• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de la terapia previa:

  • 4 semanas de cualquier agente en investigación
  • 4 semanas de terapia citotóxica previa (excepto 6 semanas de nitrosoureas, 3 semanas de procarbazina, 3 semanas de vincristina)
  • 3 semanas para agentes no citotóxicos o biológicos, por ejemplo, interferón, tamoxifeno, talidomida, ácido cis-retinoico, tarceva, etc.; tenga en cuenta que se requiere un lavado de 3 semanas para el tratamiento previo con bevacizumab

Criterio de exclusión:

• Pacientes que no se han recuperado de los efectos secundarios de una cirugía mayor o de una lesión traumática importante o pacientes que pueden necesitar una cirugía mayor durante el curso del estudio.
• Pacientes que reciben tratamiento sistémico crónico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor; Se permiten los corticosteroides tópicos o inhalados y el tratamiento con dosis bajas de Decadron (=< 3 mg al día).
• Aparte de la cirugía, es posible que los pacientes no reciban terapia para esta recurrencia (incluida la radiación); la atención de apoyo, como esteroides o antiepilépticos, no constituye un tratamiento de la recurrencia
• Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad médica significativa que en el investigador? la opinión no puede controlarse adecuadamente con la terapia adecuada o comprometería la capacidad del paciente para tolerar esta terapia
• Los pacientes con antecedentes de cualquier otro cáncer (excepto carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente o carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel), a menos que estén en remisión completa y sin tratamiento para esa enfermedad durante un mínimo de 3 años no son elegibles
• Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de la semana previa al ingreso al estudio o durante el período del estudio; se debe evitar el contacto estrecho con quienes hayan recibido vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con everolimus; ejemplos de vacunas vivas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis oral, Bacillus Calmette-Gu?rin (BCG), fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a
• Cerebro no controlado o todas las metástasis leptomeníngeas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas

• Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association
  • Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
  • Función pulmonar severamente deteriorada
  • Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas > 1,5 x ULN (Nota: se debe lograr un control glucémico óptimo antes de comenzar la terapia de prueba)
  • Infecciones graves activas (agudas o crónicas) o no controladas
  • Enfermedad hepática como cirrosis o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C)
• Se debe realizar un análisis de sangre de Hepatitis B/C en la selección para todos los pacientes; los pacientes con resultados positivos para los anticuerpos contra la hepatitis C y el antígeno de la hepatitis B no son elegibles
• Antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de RAD001 (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
• Deterioro de la función pulmonar: saturación de O2 88% o menos en reposo con aire ambiente por oximetría de pulso; si la saturación de O2 es = < 88 % en reposo, se deben ordenar más pruebas de función pulmonar (PFT) para confirmar la función pulmonar normal y la elegibilidad
• Pacientes con una diátesis hemorrágica activa
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando, o adultos en edad reproductiva que no usan métodos anticonceptivos efectivos; ambos sexos deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante todo el ensayo y durante las 8 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio (las mujeres en edad fértil [WOCBP] deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la administración de RAD001)
• Paciente masculino cuya(s) pareja(s) sexual(es) son WOCBP que no están dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado, durante el estudio y durante las 8 semanas posteriores al final del tratamiento
• Pacientes que han recibido tratamiento previo con un inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) (p. ej., sirolimus, temsirolimus, everolimus)
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a RAD001 (everolimus) u otras rapamicinas (p. ej., sirolimus, temsirolimus) o a sus excipientes
• Historial de incumplimiento de los regímenes médicos
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo