Эверолимус в лечении пациентов с рецидивирующей низкодифференцированной глиомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь функциональный статус Карновского >= 60.
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни> 8 недель
• Все пациенты должны подписать документ об информированном согласии, указывающий, что они осведомлены о исследовательском характере этого исследования.
• Пациенты должны подписать разрешение на раскрытие их защищенной медицинской информации.
• Пациенты должны пройти магнитно-резонансную томографию (МРТ) в течение 14 дней до первоначального лечения по протоколу.
• Пациенты должны быть зарегистрированы в базе данных нейроонкологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) до начала лечения исследуемым препаратом.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hb) > 9 г/дл
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 (антикоагулянты разрешены, если целевое МНО = < 1,5 при стабильной дозе варфарина или при стабильной дозе низкомолекулярного [НМ] гепарина в течение > 2 недель на момент регистрации)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Холестерин сыворотки натощак = < 300 мг/дл ИЛИ = < 7,75 ммоль/л И триглицериды натощак = < 2,5 x ВГН; ПРИМЕЧАНИЕ. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.
• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную внутричерепную глиому низкой степени злокачественности при первоначальном диагнозе; глиомы низкой степени злокачественности включают: астроцитому, олигодендроглиому и смешанную олигоастроцитому; исключены пилоцитарные астроцитомы
• Пациенты должны иметь недвусмысленные доказательства рецидива или прогрессирования опухоли по данным гистологии, что определяется при осмотре патологии лечащим невропатологом в UCSF.
• Если самая последняя гистология показывает прогрессирование до глиомы высокой степени злокачественности, пациенты должны пройти предыдущую лучевую терапию, чтобы иметь право на участие.
• Залитые парафином срезы ткани, полученные после хирургического вмешательства во время предполагаемого рецидива, должны быть доступны для анализа.
• Пациенты должны иметь доказательства рецидива или прогрессирования опухоли с помощью МРТ, что определяется рентгенологическим обзором изображений лечащим нейроонкологом или нейрорадиологом в UCSF.
• Если доза стероидов увеличивается в период между датой МРТ и регистрацией в исследовании, требуется новая исходная МРТ; эта МРТ должна быть выполнена через >= 5 дней на стабильной дозе стероидов
• МРТ необходимо использовать в течение всего периода лечения по протоколу для измерения опухоли.
• Пациенты должны иметь поддающееся оценке заболевание
• Пациенты могли пройти лечение (включая лучевую терапию) по поводу любого количества рецидивов до этого рецидива.
• Пациентам должно быть не менее 4 недель после завершения любой лучевой терапии.
• Пациентам должно быть менее 4 месяцев после хирургической процедуры для этого рецидива.

• Пациенты должны оправиться от токсических эффектов предшествующей терапии:

  • 4 недели от любого исследовательского агента
  • 4 недели от предшествующей цитотоксической терапии (за исключением 6 недель от нитрозомочевины, 3 недель от прокарбазина, 3 недель от винкристина)
  • 3 недели для нецитотоксических или биологических агентов, например, интерферон, тамоксифен, талидомид, цис-ретиноевая кислота, тарцева и т. д.; обратите внимание, что для предшествующего лечения бевацизумабом требуется 3-недельное отмывание

Критерий исключения:

• Пациенты, которые не оправились от побочных эффектов серьезной операции или серьезной травмы, или пациенты, которым может потребоваться серьезная операция в ходе исследования.
• Пациенты, получающие хроническое системное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами; разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды, а также лечение декадроном в низких дозах (< 3 мг в день).
• Помимо хирургического вмешательства, пациенты могут не получать терапии по поводу этого рецидива (включая лучевую терапию); поддерживающая терапия, такая как стероиды или противоэпилептические препараты, не является лечением рецидива
• Пациенты не должны иметь каких-либо существенных медицинских заболеваний, которые были обнаружены следователем. мнение не может адекватно контролироваться с помощью соответствующей терапии или может поставить под угрозу способность пациента переносить эту терапию
• Пациенты с любым другим раком в анамнезе (за исключением адекватно пролеченной карциномы шейки матки или базально- или плоскоклеточного рака кожи), за исключением случаев полной ремиссии и отмены всей терапии этого заболевания в течение как минимум 3 лет, не подходят.
• Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение одной недели после включения в исследование или в течение периода исследования; во время лечения эверолимусом следует избегать тесного контакта с теми, кто получил аттенуированные живые вакцины; примеры живых вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, бациллы Кальметта-Гурена (БЦЖ), желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a.
• Неконтролируемые метастазы в головной мозг или все лептоменингеальные метастазы, включая пациентов, которым по-прежнему требуются глюкокортикоиды при метастазах в головной мозг или лептоменингеальные метастазы

• Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:

  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской сердечной ассоциации
  • Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание
  • Тяжелые нарушения функции легких
  • Неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке крови натощак > 1,5 x ULN (Примечание: перед началом пробной терапии необходимо достичь оптимального гликемического контроля)
  • Активные (острые или хронические) или неконтролируемые тяжелые инфекции
  • Заболевания печени, такие как цирроз или тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью)
• Анализ крови на гепатит В/С должен проводиться при скрининге у всех пациентов; пациенты с положительным результатом теста на антитела к гепатиту С и антиген гепатита В не имеют права
• Известная история серопозитивности на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить абсорбцию RAD001 (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Нарушение функции легких: сатурация O2 88% или менее в покое на комнатном воздухе по данным пульсоксиметрии; если сатурация O2 = < 88% в покое, следует заказать дополнительные тесты функции легких (PFT) для подтверждения нормальной функции легких и соответствия требованиям.
• Больные с активным геморрагическим диатезом
• Пациентки женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью; Адекватная контрацепция должна использоваться на протяжении всего испытания и в течение 8 недель после приема последней дозы исследуемого препарата представителями обоих полов (женщины детородного возраста [WOCBP] должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до введения RAD001)
• Пациент мужского пола, чьи половые партнеры являются WOCBP и не желают использовать адекватную контрацепцию во время исследования и в течение 8 недель после окончания лечения.
• Пациенты, ранее получавшие лечение целевым ингибитором рапамицина (mTOR) млекопитающих (например, сиролимус, темсиролимус, эверолимус)
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к RAD001 (эверолимусу) или другим рапамицинам (например, сиролимусу, темсиролимусу) или к его вспомогательным веществам.
• История несоблюдения медицинских режимов
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол