Depleción selectiva de células CD45RA+T de injertos alogénicos de células madre de sangre periférica para la prevención de la EICH
Un estudio multicéntrico de fase II sobre el agotamiento selectivo de las células T CD45RA+ de injertos alogénicos de células madre de sangre periférica para la prevención de la EICH
FUNDAMENTO: El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) es un tratamiento que puede curar la leucemia aguda y la mielodisplasia. Después de administrar al paciente quimioterapia e irradiación corporal total para detener el crecimiento del cáncer y extirpar la médula ósea enferma del paciente, se infunden células madre sanas de un donante para reemplazar la médula ósea del paciente y producir glóbulos rojos y blancos y plaquetas. Lamentablemente, el HSCT a menudo se complica con la "enfermedad de injerto contra huésped" (GVHD, por sus siglas en inglés) en la que las células trasplantadas de un donante pueden generar una respuesta inmunitaria contra las células normales del cuerpo y causar daños en los tejidos y síntomas graves. La eliminación de un subconjunto de las células T del donante, denominadas "células T vírgenes", antes del trasplante puede reducir la frecuencia y la intensidad de la GVHD.
PROPÓSITO: Este ensayo de fase II determinará si la eliminación de las células T vírgenes de las células del donante puede disminuir la tasa y la gravedad de la enfermedad de injerto contra huésped mientras se preserva la inmunidad específica contra las infecciones en pacientes con leucemia aguda o síndromes mielodisplásicos avanzados.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
- Droga: Fosfato de fludarabina
- Droga: Tacrolimus
- Droga: Tiotepa
- Radiación: Irradiación de cuerpo total (TBI)
- Otro: Clasificación de células de afinidad magnética
- Procedimiento: Trasplante de células madre de sangre periférica
- Procedimiento: Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
- Biológico: Trasplante de células madre hematopoyéticas agotadas en células T
Descripción detallada
OBJETIVOS:
Primario
- Estimar la probabilidad de enfermedad aguda de injerto contra huésped (GVHD) de grados II-IV en pacientes con leucemia aguda o síndromes mielodisplásicos avanzados tratados con trasplante alogénico de células madre de sangre periférica con reducción de células T CD45RA+ y comparar esto con la experiencia histórica relevante.
- Estimar la probabilidad de fracaso del injerto en estos pacientes.
Secundario
- Evalúe la reconstitución inmunitaria y la reconstitución de células T específicas de patógenos en estos pacientes.
- Estimar la probabilidad de mortalidad relacionada con el trasplante al día 100 en estos pacientes.
- Estimar la probabilidad de recaída en estos pacientes.
- Estimar la probabilidad y la gravedad de la EICH crónica en estos pacientes.
ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico.
- Régimen de acondicionamiento mieloablativo: los pacientes se someten a irradiación corporal total dos veces al día durante 4 días (días -10 a -7) Los pacientes también reciben tiotepa IV durante 4 horas durante 2 días (días -6 y -5) y fosfato de fludarabina IV durante 30 minutos durante 5 días (Días -6 a -2.)
- Trasplante: los pacientes reciben un producto de células madre de sangre periférica (PBSC) alogénicas enriquecidas con CD34+ seguido de un producto de PBSC alogénicas sin células T CD45RA+ el día 0.
Profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD): los pacientes recibirán tacrolimus según la cohorte 1. Si la tasa de EICH aguda de grado II-IV en los primeros 35 pacientes se reduce significativamente (en comparación con los controles históricos), los pacientes posteriores se inscriben en la cohorte 2.
- Cohorte 1: los pacientes reciben tacrolimus IV de forma continua u oral dos veces al día a partir del día -1 y continuando hasta el día 50, seguido de una reducción gradual estándar en ausencia de EICH aguda de grado II-IV.
- Cohorte 2: Los pacientes reciben tacrolimus IV de forma continua u oral dos veces al día a partir del día -1 y continuando hasta el día 30, seguido de una disminución rápida en ausencia de EICH aguda de grado II-IV.
Se realiza un seguimiento activo de los pacientes durante al menos 1 año después del trasplante.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06520
- Yale University School of Medicine/Yale New Haven Hospital
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98109-1024
- Fred Hutchinson Cancer Research Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:
Diagnóstico de 1 de los siguientes:
- Leucemia linfocítica aguda (LLA) o leucemia mieloide aguda (LMA) en primera remisión o remisión posterior
- ALL o AML en recaída o refractario primario ALL o AML con un recuento de blastos circulantes ≤ 10 000/mm^3
- Anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB) (RAEB-1 o RAEB-2) si el paciente ha recibido quimioterapia de inducción en los últimos 60 días
- Candidato apropiado para trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH)
- Sin compromiso del SNC refractario a quimioterapia intratecal y/o radioterapia craneoespinal estándar
CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:
- Edad 14-55
- Creatinina < 1,5 mg/dL
- Fracción de eyección cardíaca > 45%
- DLCO corregida > 60% de lo previsto
- Bilirrubina total < 2 veces el límite superior normal (LSN) (a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert)
- AST y ALT < 2 veces ULN
- No embarazada ni amamantando
- Los pacientes fértiles deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante y hasta 12 meses después del trasplante.
- VIH negativo
- Ninguna enfermedad coexistente (aparte de la leucemia o AREB) que limitaría la esperanza de vida a < 3 meses
- Ninguna infección no controlada que, en opinión del infectólogo consultor, contraindique un TCMH mieloablativo
- Ninguna otra condición médica que contraindique el TCMH
- Sin hipersensibilidad conocida al tacrolimus
TERAPIA PREVIA CONCURRENTE:
- Ver Características de la enfermedad
- Sin TPH previo
- Sin participación simultánea en otros estudios experimentales para la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped
CARACTERÍSTICAS DEL DONANTE:
- Donante emparentado genotípico o fenotípico con HLA idéntico
- Capaz de donar células madre de sangre periférica
- Edad > 14 años
- Aplicable solo a pacientes masculinos: no hay donantes mujeres que hayan dado a luz previamente a un niño varón o hayan tenido un embarazo más allá del aborto espontáneo del primer trimestre o la interrupción del embarazo o la lactancia
- No hay donantes que hayan recibido transfusiones de sangre.
- Sin mutación de CD45 con expresión aberrante de la isoforma CD45RA
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo 1
ACONDICIONAMIENTO: Los pacientes se someten a irradiación corporal total dos veces al día en los días -10 a -7. Los pacientes también reciben tiotepa IV durante 4 horas los días -6 y -5 y fludarabina IV durante 30 minutos los días -6 a -2. TRASPLANTE: Los pacientes se someten a una infusión de células madre de sangre periférica (PBSC) alogénicas enriquecidas con CD34+ seguidas de PBSC alogénicas sin células T CD45RA+ el día 0. PROFILAXIS DE LA ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUÉSPED: Cohorte A: los pacientes reciben tacrolimus IV de forma continua u oral dos veces al día a partir del día -1 y continuando hasta el día 50, seguido de una reducción gradual estándar en ausencia de EICH aguda de grado II-IV. Cohorte B: los pacientes reciben tacrolimus IV de forma continua u oral dos veces al día a partir del día -1 y continuando hasta el día 30, seguido de una disminución rápida en ausencia de EICH aguda de grado II-IV. |
La fludarabina se administrará a una dosis de 25 mg/m2/día IV durante aproximadamente 30 minutos durante 5 días consecutivos (días -6 a -2).
La dosis total de fludarabina será de 125 mg/m2.
Otros nombres:
El tacrolimus se administrará a partir del día -1 a una dosis de 0,03 mg/kg/día mediante infusión IV continua. Para la primera cohorte de 35 pacientes, si no hay evidencia de EICH aguda de grado II-IV en el día 50 o antes, entonces se debe reducir gradualmente el tacrolimus a una tasa de aproximadamente el 5 % de la dosis del día 50 cada semana para el líquido, y 20% de la dosis del día 50 por mes para cápsulas. En la segunda cohorte de 25 pacientes, si no hay evidencia de EICH de grado II en el día 30 o antes, se debe reducir gradualmente el tacrolimus a una tasa de aproximadamente el 8 % de la dosis del día 30 cada semana para el líquido y el 33 % de la dosis. día 30 dosis al mes para cápsulas.
Otros nombres:
La tiotepa se administrará a una dosis de 5 mg/kg/día (peso corporal ajustado) IV durante aproximadamente 4 horas durante 2 días consecutivos (día -6 y día -5).
Otros nombres:
La TBI se administrará en fracciones de 165 cGy dos veces al día x 4 días - dosis total 1320cGy (días -10 a -7).
Otros nombres:
Dispositivo
Otros nombres:
El paciente se someterá a un trasplante de PBSC
Otros nombres:
Pacientes que se consideran candidatos apropiados para el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
Los pacientes que sean elegibles recibirán un trasplante de células madre hematopoyéticas sin células T
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con enfermedad aguda de injerto contra huésped (EICH): Grado I-IV, incluidos aquellos sin EICH aguda notificable
Periodo de tiempo: Dentro de los 360 días del trasplante
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Número de participantes con aGVHD y gravedad de aGVHD dentro de los primeros 360 días posteriores al trasplante según la clasificación de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Versión 4.0.
La GVHD aguda se clasifica según los criterios estándar, y todos los casos sospechosos de GVHD aguda se confirmarán histológicamente mediante una biopsia de un órgano afectado.
La gravedad de la EICH aguda se determina mediante una evaluación del grado de afectación de la piel, el hígado y el tracto gastrointestinal.
El Grado I se caracteriza como enfermedad leve, el Grado II como moderado, el Grado III como grave (compromiso de cualquier sistema orgánico) y el Grado IV como potencialmente mortal.
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Dentro de los 360 días del trasplante
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Número de participantes que no se injertaron después de recibir un trasplante de PBSC con células T CD45RA+ empobrecidas
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después del trasplante
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El fracaso del injerto se define como la imposibilidad de alcanzar un RAN de >500/uL durante 3 días consecutivos al día 28 después del trasplante, o una disminución irreversible del RAN <100 después de un injerto de donante establecido, a menos que haya una explicación razonable como una infección viral o un efecto farmacológico que puede ser responsable de una disminución reversible del RAN.
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Hasta 5 años después del trasplante
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Mortalidad relacionada con el trasplante al día 100
Periodo de tiempo: Trasplante al día 100
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Número de participantes que fallecieron debido a problemas relacionados con el trasplante dentro de los primeros 100 días del trasplante
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Trasplante al día 100
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Número de participantes que han recaído dentro de los 5 años del trasplante de PBSC con células T CD45RA+ agotadas
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después del trasplante
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La recaída se define por la presencia de células malignas en la médula, sangre periférica o sitios extramedulares por histopatología.
Pruebas de malignidad recurrente en la sangre y la médula ósea realizadas mediante el control del CBC y la médula ósea en los días 28, 58, 80, 360 y según sea necesario por sospecha de recaída.
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Hasta 5 años después del trasplante
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Número de participantes con EICH crónica
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después del trasplante
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EICH crónica medida al cumplir con los criterios del NIH y tratada con inmunosupresión
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Hasta 5 años después del trasplante
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Marie Bleakley, MD, Fred Hutchinson Cancer Center
- Investigador principal: Warren Shlomchik, MD, Yale University School of Medicine/Yale New Haven Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Bleakley M, Sehgal A, Seropian S, Biernacki MA, Krakow EF, Dahlberg A, Persinger H, Hilzinger B, Martin PJ, Carpenter PA, Flowers ME, Voutsinas J, Gooley TA, Loeb K, Wood BL, Heimfeld S, Riddell SR, Shlomchik WD. Naive T-Cell Depletion to Prevent Chronic Graft-Versus-Host Disease. J Clin Oncol. 2022 Apr 10;40(11):1174-1185. doi: 10.1200/JCO.21.01755. Epub 2022 Jan 10.
- Bleakley M, Heimfeld S, Loeb KR, Jones LA, Chaney C, Seropian S, Gooley TA, Sommermeyer F, Riddell SR, Shlomchik WD. Outcomes of acute leukemia patients transplanted with naive T cell-depleted stem cell grafts. J Clin Invest. 2015 Jul 1;125(7):2677-89. doi: 10.1172/JCI81229. Epub 2015 Jun 8.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
- anemia refractaria con exceso de blastos
- síndromes mielodisplásicos de novo
- síndromes mielodisplásicos previamente tratados
- síndromes mielodisplásicos secundarios
- leucemia mieloide aguda en adultos con anomalías 11q23 (MLL)
- leucemia mieloide aguda en adultos con inv(16)(p13;q22)
- leucemia mieloide aguda en adultos con t(15;17)(q22;q12)
- leucemia mieloide aguda en adultos con t(16;16)(p13;q22)
- leucemia mieloide aguda en adultos con t(8;21)(q22;q22)
- leucemia linfoblástica aguda infantil en remisión
- leucemia mieloide aguda infantil en remisión
- síndromes mielodisplásicos infantiles
- leucemia mieloide aguda recurrente en adultos
- leucemia mieloide aguda del adulto en remisión
- leucemia linfoblástica aguda recurrente en adultos
- leucemia linfoblástica aguda infantil recurrente
- leucemia linfoblástica aguda del adulto en remisión
- leucemia mieloide aguda infantil recurrente
- Enfermedad de injerto contra huésped
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Enfermedad
- Enfermedades de la médula ósea
- Enfermedades hematológicas
- Condiciones precancerosas
- Síndrome
- Síndromes mielodisplásicos
- Leucemia
- Preleucemia
- Enfermedad de injerto contra huésped
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Inhibidores de calcineurina
- Fludarabina
- Fosfato de fludarabina
- Tacrolimus
- Tiotepa
Otros números de identificación del estudio
- 2222.00
- P30CA015704 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- P01CA018029 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- IR-6907 (Otro identificador: FHCRC IRB)
- CDR0000644201 (Identificador de registro: NCI PDQ)
- 0903004832 (Otro identificador: HIC Protocol Number)
- NCI-2010-00713 (Identificador de registro: NCI / CTRP)
- RG2810004 (Otro identificador: Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
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