Depleção Seletiva de Células CD45RA+T de Enxertos de Células Tronco de Sangue Periférico Alogênico para a Prevenção de GVHD
Um estudo multicêntrico de fase II da depleção seletiva de células T CD45RA+ de enxertos alogênicos de células-tronco de sangue periférico para a prevenção de GVHD
JUSTIFICATIVA: O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é um tratamento que pode curar a leucemia aguda e a mielodisplasia. Depois de dar ao paciente quimioterapia e irradiação total do corpo para interromper o crescimento do câncer e remover a medula óssea doente do paciente, células-tronco saudáveis de um doador são infundidas no paciente para substituir a medula óssea do paciente e produzir glóbulos vermelhos e brancos e plaquetas. Infelizmente, o HSCT é muitas vezes complicado pela "doença do enxerto contra o hospedeiro" (GVHD), na qual as células transplantadas de um doador podem produzir uma resposta imune contra as células normais do corpo e causar danos nos tecidos e sintomas graves. A remoção de um subconjunto das células T do doador, chamadas de "células T virgens", antes do transplante, pode reduzir a frequência e a intensidade da DECH.
OBJETIVO: Este estudo de fase II determinará se a remoção das células T virgens das células do doador pode diminuir a taxa e a gravidade da doença do enxerto contra o hospedeiro, preservando a imunidade específica contra infecções em pacientes com leucemia aguda ou síndromes mielodisplásicas avançadas.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
- Medicamento: Fosfato de Fludarabina
- Medicamento: Tacrolimo
- Medicamento: Tiotepa
- Radiação: Irradiação Corporal Total (TBI)
- Outro: Seleção de Células por Afinidade Magnética
- Procedimento: Transplante de Células Tronco de Sangue Periférico
- Procedimento: Transplante Alogênico de Células Tronco Hematopoiéticas
- Biológico: Transplante de células-tronco hematopoiéticas com depleção de células T
Descrição detalhada
OBJETIVOS:
primário
- Estimar a probabilidade de doença aguda do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) graus II-IV em pacientes com leucemia aguda ou síndromes mielodisplásicas avançadas tratados com transplante alogênico de células-tronco do sangue periférico depletado de células T CD45RA+ e comparar isso com a experiência histórica relevante.
- Estime a probabilidade de falha do enxerto nesses pacientes.
Secundário
- Avalie a reconstituição imune e a reconstituição de células T específicas do patógeno nesses pacientes.
- Estime a probabilidade de mortalidade relacionada ao transplante no dia 100 nesses pacientes.
- Estime a probabilidade de recaída nesses pacientes.
- Estime a probabilidade e a gravidade da DECH crônica nesses pacientes.
ESBOÇO: Este é um estudo multicêntrico.
- Regime de condicionamento mieloablativo: Os pacientes são submetidos a irradiação corporal total duas vezes ao dia durante 4 dias (dias -10 a -7) Os pacientes também recebem tiotepa IV durante 4 horas durante 2 dias (dias -6 e -5) e fosfato de fludarabina IV durante 30 minutos durante 5 dias (Dias -6 a -2.)
- Transplante: Os pacientes recebem um produto de células-tronco de sangue periférico (PBSC) alogênico enriquecido com CD34+ seguido por um produto de PBSC alogênico depletado de células T CD45RA+ no dia 0.
Profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD): os pacientes receberão Tacrolimus de acordo com a coorte 1. Se a taxa de GVHD aguda grau II-IV nos primeiros 35 pacientes for significativamente reduzida (em comparação com os controles históricos), os pacientes subsequentes serão inscritos na coorte 2.
- Coorte 1: Os pacientes recebem tacrolimus IV continuamente ou por via oral duas vezes ao dia, começando no dia -1 e continuando até o dia 50, seguido por uma redução padrão na ausência de DECH aguda de grau II-IV.
- Coorte 2: Os pacientes recebem tacrolimus IV continuamente ou por via oral duas vezes ao dia, começando no dia -1 e continuando até o dia 30, seguido por uma redução rápida na ausência de DECH aguda de grau II-IV.
Os pacientes são acompanhados ativamente por pelo menos 1 ano após o transplante.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06520
- Yale University School of Medicine/Yale New Haven Hospital
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98109-1024
- Fred Hutchinson Cancer Research Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA:
Diagnóstico de 1 dos seguintes:
- Leucemia linfocítica aguda (ALL) ou leucemia mielóide aguda (LMA) na primeira ou subseqüente remissão
- ALL ou AML em recidiva ou primária refratária ALL ou AML com contagem de blastos circulantes ≤ 10.000/mm^3
- Anemia refratária com excesso de blastos (RAEB) (RAEB-1 ou RAEB-2) se o paciente recebeu quimioterapia de indução nos últimos 60 dias
- Candidato adequado para transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT)
- Sem envolvimento do SNC refratário à quimioterapia intratecal e/ou radioterapia crânio-espinhal padrão
CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE:
- Idade 14-55
- Creatinina < 1,5 mg/dL
- Fração de ejeção cardíaca > 45%
- DLCO corrigido > 60% do previsto
- Bilirrubina total < 2 vezes o limite superior do normal (LSN) (a menos que atribuída à síndrome de Gilbert)
- AST e ALT < 2 vezes LSN
- Não está grávida ou amamentando
- Pacientes férteis devem usar métodos contraceptivos eficazes durante e por 12 meses após o transplante
- HIV negativo
- Nenhuma doença coexistente (exceto leucemia ou RAEB) que limitaria a expectativa de vida a < 3 meses
- Nenhuma infecção descontrolada que, na opinião do médico infectologista, contraindicaria o TCTH mieloablativo
- Nenhuma outra condição médica que contra-indique o TCTH
- Sem hipersensibilidade conhecida ao tacrolimus
TERAPIA CONCORRENTE ANTERIOR:
- Consulte as características da doença
- Sem HSCT prévio
- Nenhuma participação concomitante em outros estudos experimentais para a prevenção da doença do enxerto contra o hospedeiro
CARACTERÍSTICAS DO DOADOR:
- Doador aparentado genotípico ou fenotípico com HLA idêntico
- Capaz de doar células-tronco do sangue periférico
- Idade > 14 anos
- Aplicável apenas a pacientes do sexo masculino: Nenhum doador do sexo feminino que já deu à luz uma criança do sexo masculino ou teve uma gravidez além do primeiro trimestre aborto espontâneo ou interrupção da gravidez ou amamentação
- Nenhum doador que tenha recebido transfusões de sangue
- Nenhuma mutação CD45 com expressão aberrante da isoforma CD45RA
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço 1
CONDICIONAMENTO: Os pacientes são submetidos a irradiação de corpo inteiro duas vezes ao dia nos dias -10 a -7. Os pacientes também recebem tiotepa IV durante 4 horas nos dias -6 e -5 e fludarabina IV durante 30 minutos nos dias -6 a -2. TRANSPLANTE: Os pacientes são submetidos à infusão de células-tronco alogênicas de sangue periférico (PBSC) enriquecidas com CD34+, seguidas de PBSC alogênicas com depleção de células T CD45RA+ no dia 0. PROFILAXIA DA DOENÇA ENXERTO VS HOSPEDEIRO: Coorte A: Os pacientes recebem tacrolimo IV continuamente ou por via oral duas vezes ao dia, começando no dia -1 e continuando até o dia 50, seguido de redução padrão na ausência de DECH aguda de grau II-IV. Coorte B: Os pacientes recebem tacrolimus IV continuamente ou por via oral duas vezes ao dia, começando no dia -1 e continuando até o dia 30, seguido de redução rápida na ausência de DECH aguda de grau II-IV. |
A fludarabina será administrada na dose de 25 mg/m2/dia IV durante aproximadamente 30 minutos por 5 dias consecutivos (dia -6 a -2).
A dose total de fludarabina será de 125 mg/m2.
Outros nomes:
O tacrolimus será administrado a partir do dia -1 na dose de 0,03 mg/kg/dia por infusão IV contínua. Para a primeira coorte de 35 pacientes, se não houver evidência de DECH aguda grau II-IV no dia 50 ou antes, o tacrolimo deve ser reduzido a uma taxa de aproximadamente 5% da dose do dia 50 a cada semana para líquido, e 20% da dose dia 50 por mês para cápsulas. Na segunda coorte de 25 pacientes, se não houver evidência de GVHD de grau II no dia 30 ou antes, o tacrolimo deve ser reduzido a uma taxa de aproximadamente 8% da dose do dia 30 a cada semana para líquido e 33% da dose dia 30 dose por mês para cápsulas.
Outros nomes:
Tiotepa será administrado numa dose de 5 mg/kg/dia (peso corporal ajustado) IV durante aproximadamente 4 horas durante 2 dias consecutivos (dia -6 e dia -5).
Outros nomes:
TBI será dado como frações de 165 cGy duas vezes por dia x 4 dias - dose total 1320cGy (dias -10 a -7).
Outros nomes:
Dispositivo
Outros nomes:
Paciente será submetido a transplante de PBSC
Outros nomes:
Pacientes considerados candidatos adequados para transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas
Os pacientes elegíveis receberão um transplante de células-tronco hematopoiéticas com depleção de células T
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com doença aguda do enxerto contra o hospedeiro (GVHD): Grau I-IV, incluindo aqueles sem GVHD aguda reportável
Prazo: Dentro de 360 dias após o transplante
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Número de participantes com aGVHD e gravidade da aGVHD nos primeiros 360 dias após o transplante, conforme classificado pelo National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versão 4.0.
A DECH aguda é graduada por critérios padrão e todos os casos suspeitos de DECH aguda serão confirmados histologicamente por biópsia de um órgão afetado.
A gravidade da DECH aguda é determinada por uma avaliação do grau de envolvimento da pele, fígado e trato gastrointestinal.
O Grau I é caracterizado como doença leve, o Grau II como moderado, o Grau III como grave (envolvimento de qualquer sistema orgânico) e o Grau IV como risco de vida.
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Dentro de 360 dias após o transplante
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Número de participantes que não enxertaram após receberem um transplante de PBSC com depleção de células T CD45RA+
Prazo: Até 5 anos após o transplante
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A falha do enxerto é definida como uma falha em atingir uma CAN de > 500/uL por 3 dias consecutivos até o dia 28 após o transplante ou uma diminuição irreversível na CAN <100 após um enxerto de doador estabelecido, a menos que haja uma explicação razoável, como uma infecção viral ou efeito de medicamento que pode ser responsável por uma diminuição reversível na CAN.
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Até 5 anos após o transplante
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mortalidade relacionada ao transplante no dia 100
Prazo: Transplante até o dia 100
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Número de participantes que morreram devido a problemas relacionados ao transplante nos primeiros 100 dias após o transplante
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Transplante até o dia 100
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Número de participantes que recaíram em 5 anos após o transplante de PBSC com depleção de células T CD45RA+
Prazo: Até 5 anos após o transplante
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A recidiva é definida pela presença de células malignas na medula, sangue periférico ou locais extramedulares pela histopatologia.
Testes para malignidade recorrente no sangue e na medula óssea realizados pelo monitoramento do hemograma completo e da medula óssea nos dias 28, 58, 80, 360 e conforme necessário para suspeita de recidiva.
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Até 5 anos após o transplante
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Número de participantes com DECH crônica
Prazo: Até 5 anos após o transplante
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DECH crônica medida pelo cumprimento dos critérios do NIH e tratada com imunossupressão
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Até 5 anos após o transplante
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Marie Bleakley, MD, Fred Hutchinson Cancer Center
- Investigador principal: Warren Shlomchik, MD, Yale University School of Medicine/Yale New Haven Hospital
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Bleakley M, Sehgal A, Seropian S, Biernacki MA, Krakow EF, Dahlberg A, Persinger H, Hilzinger B, Martin PJ, Carpenter PA, Flowers ME, Voutsinas J, Gooley TA, Loeb K, Wood BL, Heimfeld S, Riddell SR, Shlomchik WD. Naive T-Cell Depletion to Prevent Chronic Graft-Versus-Host Disease. J Clin Oncol. 2022 Apr 10;40(11):1174-1185. doi: 10.1200/JCO.21.01755. Epub 2022 Jan 10.
- Bleakley M, Heimfeld S, Loeb KR, Jones LA, Chaney C, Seropian S, Gooley TA, Sommermeyer F, Riddell SR, Shlomchik WD. Outcomes of acute leukemia patients transplanted with naive T cell-depleted stem cell grafts. J Clin Invest. 2015 Jul 1;125(7):2677-89. doi: 10.1172/JCI81229. Epub 2015 Jun 8.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
- anemia refratária com excesso de blastos
- síndromes mielodisplásicas de novo
- síndromes mielodisplásicas previamente tratadas
- síndromes mielodisplásicas secundárias
- leucemia mielóide aguda do adulto com anormalidades 11q23 (MLL)
- leucemia mielóide aguda do adulto com inv(16)(p13;q22)
- leucemia mielóide aguda do adulto com t(15;17)(q22;q12)
- leucemia mielóide aguda do adulto com t(16;16)(p13;q22)
- leucemia mielóide aguda do adulto com t(8;21)(q22;q22)
- leucemia linfoblástica aguda infantil em remissão
- leucemia mielóide aguda infantil em remissão
- síndromes mielodisplásicas da infância
- leucemia mielóide aguda recorrente do adulto
- leucemia mielóide aguda do adulto em remissão
- leucemia linfoblástica aguda recorrente do adulto
- leucemia linfoblástica aguda recorrente na infância
- Leucemia linfoblástica aguda do adulto em remissão
- leucemia mielóide aguda recorrente na infância
- doença do enxerto contra o hospedeiro
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Doença
- Doenças da Medula Óssea
- Doenças Hematológicas
- Condições pré-cancerosas
- Síndrome
- Síndromes Mielodisplásicas
- Leucemia
- Pré-leucemia
- Doença do Enxerto x Hospedeiro
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Inibidores de Calcineurina
- Fludarabina
- Fosfato de fludarabina
- Tacrolimo
- Tiotepa
Outros números de identificação do estudo
- 2222.00
- P30CA015704 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- P01CA018029 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- IR-6907 (Outro identificador: FHCRC IRB)
- CDR0000644201 (Identificador de registro: NCI PDQ)
- 0903004832 (Outro identificador: HIC Protocol Number)
- NCI-2010-00713 (Identificador de registro: NCI / CTRP)
- RG2810004 (Outro identificador: Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
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