Evaluación de la seguridad y los efectos biológicos del interferón gamma intratumoral y una vacuna basada en péptidos en pacientes con melanoma (Mel 51)

Criterios de inclusión:

1. Participantes con melanoma en estadio IIIB, IIIC o IV. La estadificación debe confirmarse mediante examen citológico o histológico. La estadificación del melanoma cutáneo se basará en el sistema de estadificación AJCC revisado.

2. Los pacientes deben tener metástasis cutáneas o subcutáneas adecuadas de melanoma fácilmente accesibles para la biopsia para proporcionar un mínimo de 0,3 cm3 de tejido por biopsia (aproximadamente 0,85 cm por 0,85 cm x 0,85 cm o cinco biopsias de núcleo de 2 mm) en cada punto de tiempo. Además, al menos una de las metástasis subcutáneas o cutáneas debe ser accesible para la administración intratumoral de IFN-gamma. Varios escenarios pueden cumplir con el requisito de carga tumoral. Por ejemplo, un paciente puede tener una lesión grande de la que se pueden tomar biopsias centrales para los puntos de tiempo de la primera y la segunda biopsia y luego extirpar toda la lesión para obtener la muestra de tejido final. Como alternativa, un paciente puede tener tres lesiones, cada una de ≥0,3 cm3, y estas lesiones se extirparían secuencialmente como biopsias 1, 2 y 3. Son aceptables otras combinaciones.

   La intención es limitar este estudio a pacientes con metástasis de melanoma cutáneo o subcutáneo en lugar de metástasis en los ganglios linfáticos. Puede haber casos en los que un nódulo subcutáneo no se pueda caracterizar definitivamente como una metástasis no ganglionar al comienzo del ensayo; estos pacientes pueden incluirse.

3. Serán elegibles los participantes con primarios oculares, mucosos o desconocidos y los participantes con múltiples primarios.

4. Los participantes que han tenido metástasis cerebrales pueden ser elegibles en determinadas circunstancias:

   Los pacientes con menos de o igual a 3 metástasis pueden ser elegibles siempre que se cumplan los siguientes 3 criterios:

   • Las metástasis cerebrales se extirparon por completo mediante cirugía o se trataron por completo con radioterapia estereotáctica. La radioterapia estereotáctica, como el bisturí gamma, se puede usar hasta 1 semana antes del ingreso al estudio.
   • No ha habido un crecimiento evidente de ninguna metástasis cerebral desde el tratamiento.
   • Sin metástasis de más de 2 cm en el momento de la entrada en el protocolo

   Los pacientes con más de 3 metástasis pueden ser elegibles si se cumplen los 3 criterios anteriores y si ha transcurrido al menos un año desde el último tratamiento.

5. Todos los participantes deben tener:

   • Estado funcional ECOG de 0 o 1
   • Capacidad y disposición para dar consentimiento informado

6. Parámetros de laboratorio: se requerirán los siguientes parámetros de laboratorio para todos los participantes. Si un valor de laboratorio parece ser un error o el resultado de una condición transitoria o tratable, el investigador utilizará su juicio clínico para decidir si se puede repetir la prueba. Los requisitos para la inclusión son los siguientes:

   • HLA-A1, -A2, -A3 o -A11+
   • RAN > 1000/mm3
   • Plaquetas > 100.000/mm3
   • Hgb > 9 g/dL
   • HBA1C < 7 %

   • Hepático:

     • AST y ALT ≤ 2,5 x límites superiores de lo normal (LSN)
     • Bilirrubina ≤ 2,5 x LSN
     • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN

   • Renal

     o Creatinina ≤ 1,5 x LSN

   • Serología (dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio)

     • VIH negativo
     • Hepatitis C negativa
   • LDH hasta 2 x LSN
7. 18 años de edad o más en el momento del ingreso al ensayo
8. Los participantes deben tener al menos una cuenca de ganglio linfático axilar y/o inguinal intacta (sin diseccionar)

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que han tenido metástasis cerebrales a menos que cumplan con los criterios descritos anteriormente en los criterios de inclusión.
2. Pacientes que actualmente reciben quimioterapia citotóxica sistémica, radiación u otra terapia experimental, o que han recibido esta terapia en las 4 semanas anteriores. La radiocirugía con bisturí de rayos gamma o estereotáctica se puede administrar dentro de las 4 semanas anteriores, pero no debe administrarse menos de una semana antes de la inscripción en el estudio. Pacientes que actualmente reciben nitrosoureas o que han recibido esta terapia en las 6 semanas anteriores.
3. Los pacientes no serán elegibles si hay un melanoma clínicamente detectable que el investigador considere probable que requiera una intervención durante los primeros 3 meses del estudio que requiera una interrupción prematura. Los ejemplos de tales circunstancias pueden incluir metástasis óseas no tratadas con riesgo de fractura y enfermedad de bajo volumen rápidamente progresiva.
4. Pacientes con alergias conocidas o sospechadas a cualquier componente de la vacuna.

5. Se excluyen los pacientes que reciben los siguientes medicamentos al ingresar al estudio o dentro de las 4 semanas anteriores:

   • Agentes con supuesta actividad inmunomoduladora (a excepción de los agentes antiinflamatorios no esteroideos y los esteroides tópicos)
   • Inyecciones de desensibilización de alergias.
   • Corticoides sistémicos, administrados por vía parenteral u oral. esteroides inhalados (p. Advair®, Flovent®, Azmacort®) no están permitidos. Los corticosteroides tópicos son aceptables, incluidos los esteroides con solubilidad muy baja administrados por vía nasal solo para efectos locales (p. Nasonex®).
   • Cualquier factor de crecimiento (p. GM-CSF, G-CSF, eritropoyetina).
   • terapia de interferón
   • Interleucina-2 u otras interleucinas.

6. Las vacunas previas contra el melanoma pueden ser un criterio de exclusión en algunas circunstancias:

   • Los pacientes que han recurrido o progresado después o durante la administración de una vacuna contra el melanoma pueden ser elegibles para inscribirse 12 semanas después de su última vacunación.
   • Los pacientes pueden haber sido vacunados previamente con vacunas peptídicas (incluyendo MELITAC 12.1 y vacunas similares) o con vacunas no peptídicas.
7. Otros medicamentos en investigación o terapia en investigación si el paciente está tomando actualmente esos medicamentos/terapia, o si ha recibido los medicamentos/terapia dentro de 1 mes.
8. Embarazo o posibilidad de quedar embarazada durante la administración de la vacuna. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (beta-HCG en orina o suero) antes de la administración de la primera dosis de la vacuna. Los hombres y las mujeres deben aceptar, en el formulario de consentimiento, usar métodos anticonceptivos efectivos durante el curso de la vacunación. Las mujeres tampoco deben estar amamantando. Esto es consistente con los estándares de práctica existentes para los protocolos de vacunación y quimioterapia.
9. Pacientes en los que exista una contraindicación médica o un problema potencial para cumplir con los requisitos del protocolo, a juicio del investigador.
10. Pacientes clasificados de acuerdo con la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York como con cardiopatía de clase III o IV.
11. Pacientes con un peso corporal < 110 lbs debido a la cantidad y frecuencia con la que se extraerá sangre

12. Los participantes no deben haber tenido trastornos autoinmunes previos que requieran terapia citotóxica o inmunosupresora, o trastornos autoinmunes con afectación visceral. También se excluyen los participantes con un trastorno autoinmune activo que requiera estas terapias. No serán excluyentes:

    • La presencia de evidencia de laboratorio de enfermedad autoinmune (p. título positivo de ANA) sin síntomas
    • Evidencia clínica de vitíligo
    • Otras formas de enfermedad despigmentante
    • Artritis leve que requiere medicamentos AINE