Hodnocení bezpečnosti a biologických účinků intratumorálního interferonu gama a vakcíny na bázi peptidů u pacientů s melanomem (Mel 51)

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci s melanomem stadia IIIB, IIIC nebo IV. Staging musí být potvrzen cytologickým nebo histologickým vyšetřením. Staging kožního melanomu bude založen na revidovaném stagingovém systému AJCC.

2. Pacienti musí mít adekvátní kožní nebo subkutánní metastázy melanomu snadno dostupné pro biopsii, aby bylo zajištěno minimálně 0,3 cm3 tkáně na biopsii (přibližně 0,85 cm x 0,85 cm x 0,85 cm nebo pět 2mm biopsií jádra) v každém časovém bodě. Navíc alespoň jedna ze subkutánních nebo kožních metastáz musí být dostupná pro intratumorální podávání IFN-gama. Požadavek nádorové zátěže může splnit několik scénářů. Pacient může mít například jednu velkou lézi, ze které mohou být odebrány základní biopsie pro první a druhé časové body biopsie a poté celá léze vyříznuta pro konečný vzorek tkáně. Alternativně může mít pacient tři léze, každá ≥0,3 cm3, a tyto léze by byly vyříznuty postupně jako biopsie 1, 2 a 3. Jiné kombinace jsou přijatelné.

   Záměrem je omezit tuto studii na pacienty s kožními nebo subkutánními metastázami melanomu spíše než metastázami do lymfatických uzlin. Mohou nastat případy, kdy subkutánní uzel nemůže být na začátku studie definitivně charakterizován jako nenodální metastáza – tito pacienti mohou být zahrnuti.

3. Způsobilí budou účastníci s očními, slizničními nebo neznámými primárkami a účastníci s více primárkami.

4. Účastníci, kteří měli metastázy v mozku, mohou být způsobilí za určitých okolností:

   Pacienti s méně než nebo rovnými 3 metastázami mohou být způsobilí, pokud jsou splněna následující 3 kritéria:

   • Mozkové metastázy byly zcela odstraněny chirurgicky nebo byly zcela léčeny stereotaktickou radioterapií. Stereotaktická radioterapie, jako je gama nůž, může být použita až 1 týden před vstupem do studie.
   • Od léčby nedošlo k žádnému zjevnému růstu jakékoli mozkové metastázy.
   • Žádné metastázy větší než 2 cm v době vstupu do protokolu

   Pacienti s více než 3 metastázami mohou být způsobilí, pokud jsou splněna výše uvedená 3 kritéria a pokud od poslední léčby uplynul alespoň jeden rok.

5. Všichni účastníci musí mít:

   • Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
   • Schopnost a ochota dát informovaný souhlas

6. Laboratorní parametry - Následující laboratorní parametry budou vyžadovány pro všechny účastníky. Pokud se laboratorní hodnota jeví jako chyba nebo výsledek přechodného nebo léčitelného stavu, zkoušející použije svůj klinický úsudek, aby rozhodl, zda lze test opakovat. Požadavky na zařazení jsou následující:

   • HLA-A1, -A2, -A3 nebo -A11+
   • ANC > 1000/mm3
   • Krevní destičky > 100 000/mm3
   • Hgb > 9 g/dl
   • HGBA1C < 7 %

   • Jaterní:

     • AST a ALT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN)
     • Bilirubin ≤ 2,5 x ULN
     • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN

   • Renální

     o Kreatinin ≤ 1,5 x ULN

   • sérologie (do 6 měsíců od vstupu do studia)

     • HIV negativní
     • Hepatitida C negativní
   • LDH až 2 x ULN
7. Věk 18 let nebo starší v době vstupu do zkušebního období
8. Účastníci musí mít alespoň jedno neporušené (nerozříznuté) povodí axilární a/nebo tříselné lymfatické uzliny

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří měli metastázy v mozku, pokud nesplňují kritéria uvedená výše v kritériích pro zařazení.
2. Pacienti, kteří v současné době dostávají systémovou cytotoxickou chemoterapii, ozařování nebo jinou experimentální terapii, nebo kteří tuto terapii dostávali během předchozích 4 týdnů. Gama nůž nebo stereotaktická radiochirurgie mohou být podány během předchozích 4 týdnů, ale nesmí být podány méně než jeden týden před zařazením do studie. Pacienti, kteří v současné době dostávají nitrosomočoviny nebo kteří tuto léčbu dostávali během předchozích 6 týdnů.
3. Pacienti nebudou vhodní, pokud existuje klinicky detekovatelný melanom, který zkoušející pravděpodobně bude vyžadovat zásah během prvních 3 měsíců studie, který by vyžadoval předčasné ukončení. Příklady takových okolností mohou zahrnovat neléčené kostní metastázy s rizikem zlomeniny a rychle progredující maloobjemové onemocnění.
4. Pacienti se známou nebo suspektní alergií na kteroukoli složku vakcíny.

5. Pacienti užívající následující léky při vstupu do studie nebo během předchozích 4 týdnů jsou vyloučeni:

   • Látky s předpokládanou imunomodulační aktivitou (s výjimkou nesteroidních protizánětlivých látek a topických steroidů)
   • Alergické desenzibilizační injekce.
   • Systémové kortikosteroidy, podávané parenterálně nebo perorálně. Inhalační steroidy (např. Advair®, Flovent®, Azmacort®) nejsou povoleny. Topické kortikosteroidy jsou přijatelné, včetně steroidů s velmi nízkou rozpustností podávaných nazálně pouze pro lokální účinky (např. Nasonex®).
   • Jakékoli růstové faktory (např. GM-CSF, G-CSF, erytropoetin).
   • Interferonová terapie
   • Interleukin-2 nebo jiné interleukiny.

6. Předchozí očkování proti melanomu může být za určitých okolností vylučovacím kritériem:

   • Pacienti, u kterých došlo k recidivě nebo progresi buď po nebo během podání vakcíny proti melanomu, mohou být způsobilí k zařazení 12 týdnů po jejich poslední vakcinaci.
   • Pacienti mohli být již dříve očkováni peptidovými vakcínami (včetně vakcín MELITAC 12.1 a podobných) nebo nepeptidovými vakcínami.
7. Jiné hodnocené léky nebo hodnocená terapie, pokud pacient tyto léky/terapii v současné době užívá nebo pokud léky/terapii dostal během 1 měsíce.
8. Těhotenství nebo možnost otěhotnění během aplikace vakcíny. Pacientky ve fertilním věku musí mít před podáním první dávky vakcíny negativní těhotenský test (v moči nebo v séru beta-HCG). Muži a ženy musí ve formuláři souhlasu souhlasit s používáním účinných antikoncepčních metod během očkování. Ženy také nesmí kojit. To je v souladu se stávajícími standardy praxe pro protokoly vakcín a chemoterapie.
9. Pacienti, u kterých je podle názoru zkoušejícího lékařská kontraindikace nebo potenciální problém při plnění požadavků protokolu.
10. Pacienti klasifikovaní podle klasifikace New York Heart Association jako pacienti se srdečním onemocněním třídy III nebo IV.
11. Pacienti s tělesnou hmotností < 110 liber kvůli množství a frekvenci odběru krve

12. Účastníci nesměli mít v minulosti autoimunitní poruchy vyžadující cytotoxickou nebo imunosupresivní léčbu nebo autoimunitní poruchy s viscerálním postižením. Účastníci s aktivní autoimunitní poruchou vyžadující tyto terapie jsou rovněž vyloučeni. Vylučující nebudou:

    • Přítomnost laboratorních důkazů autoimunitního onemocnění (např. pozitivní titr ANA) bez příznaků
    • Klinický důkaz vitiliga
    • Jiné formy depigmentační nemoci
    • Mírná artritida vyžadující léky NSAID