Combinación de temsirolimus y sorafenib en el tratamiento del cáncer de tiroides refractario al yodo radiactivo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener confirmado histopatológicamente en MSKCC carcinoma de tiroides de origen de células foliculares (D-TC-FCO), que incluye histología papilar, folicular, de células de Hürthle o anaplásico junto con sus respectivas variantes.
• Patología disponible para pruebas mutacionales RAF (p. ej., bloque de parafina o 5-10 portaobjetos sin teñir). No se requiere que las pruebas mutacionales se completen antes de comenzar el estudio clínico.
• Los pacientes deben tener enfermedad quirúrgicamente inoperable y/o recurrente/metastásica.
• Los pacientes deben tener una tomografía por emisión de positrones antes de la fecha de inicio del protocolo y tener al menos una lesión FDGavid que no haya sido extirpada quirúrgicamente o radiada (a menos que haya progresado según los criterios RECIST después de la finalización de la radioterapia y aún sea ávido de FDG). La FDGavidity se definirá como cualquier foco de captación aumentada de FDG superior a la actividad normal con niveles máximos de SUV mayores o iguales a 3. La PET se puede haber realizado en cualquier momento previo al inicio de la terapia, aunque se recomienda que se realice dentro de los 3 meses previos al inicio de la terapia.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada espiral; realizado ≤ 4 semanas antes de la fecha de inicio del protocolo.
• Los pacientes deben tener una enfermedad progresiva definida por al menos uno de los siguientes durante o después del tratamiento previo (incluido el tratamiento con RAI):
• La presencia de lesiones nuevas o progresivas en CT/MRI.
• Lesiones nuevas en gammagrafía ósea o PET.
• Aumento del nivel de tiroglobulina (documentado por un mínimo de tres aumentos consecutivos, con un intervalo de > 1 semana entre cada determinación).
• Se permite la terapia RAI previa si > 3 meses antes del inicio de la terapia en este protocolo y se ha documentado evidencia de progresión (como se definió anteriormente) en el ínterin. Un estudio de diagnóstico que utiliza <10 mCi de RAI no se considera terapia con RAI.
• Los pacientes pueden haber recibido radioterapia de haz externo anterior para indexar lesiones ≥ 4 semanas antes del inicio de la terapia en este protocolo si se ha documentado progresión según los criterios RECIST. Se permite la radioterapia de haz externo previa a las lesiones no índice si ≥ 4 semanas antes del inicio de la terapia en este protocolo.
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (o estado funcional Karnofsky ≥ 60%).
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
• Plaquetas ≥100.000/mcL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN institucional
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X ULN institucional
• Creatinina ≤ 1.5 X ULN institucional O
• Depuración de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de 1,5 X ULN institucional [en esta circunstancia, ya sea de un nivel medido basado en una recolección de orina de 24 horas, o un nivel calculado usando la ecuación de Cockcroft y Gault: (140 - edad en años) X (peso en kg) X (0,85 si es mujer)/72 X suero Cr puede usarse].
• Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 (o en el rango de INR, generalmente entre 2 y 3, si el paciente recibe una dosis estable de warfarina terapéutica).
• *LSN = límite superior de la normalidad
• **a menos que presente metástasis hepática en la que AST/ALT deba ser < 5 x LSN.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Edad 21 años o más.

Criterio de exclusión:

• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación.
• Pacientes con antecedentes conocidos de metástasis cerebral intraparenquimatosa activa en los 3 meses anteriores.
• Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza.
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 28 días de tratamiento.
• Pacientes con antecedentes informados de diverticulosis clínicamente activa o diverticulitis en los 3 años anteriores.
• Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa definida por lo siguiente:
• Antecedentes de CVA en los últimos 6 meses
• Infarto de miocardio, CABG o angina inestable en los últimos 6 meses
• Insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o mayor de la New York Heart Association o angina de grado III o mayor de clase cardiovascular canadiense en los últimos 6 meses (Apéndices B y C) Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa en los últimos 6 meses
• Embolia pulmonar, TVP u otro evento tromboembólico en los últimos 6 meses
• Arteriopatía coronaria no controlada, angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmia ventricular que requiera tratamiento médico agudo en los últimos 6 meses
• Antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o evento isquémico transitorio en los últimos 6 meses
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Si bien el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) no está absolutamente excluido, se deben hacer esfuerzos para ver si los pacientes que toman inhibidores de la ECA pueden suspender el medicamento o cambiar a otro medicamento.
• Las mujeres embarazadas no serán elegibles; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con los medicamentos del estudio.
• El uso de agentes que inhiben o inducen el metabolismo de CYP3A no está estrictamente prohibido, pero debe evitarse en la medida de lo posible. Los posibles agentes inductores de CYP3A incluyen carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, rifabutina, rifampicina y hierba de San Juan. Los posibles inhibidores de CYP3A incluyen inhibidores de la proteasa, antifúngicos, antibióticos macrólidos, nefazodona e inhibidores selectivos de la serotonina.