Kombination von Temsirolimus und Sorafenib bei der Behandlung von radioaktivem Jod-refraktärem Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten muss im MSKCC ein histopathologisch bestätigtes Schilddrüsenkarzinom follikulären Zellursprungs (D-TC-FCO) vorliegen, das papilläre, follikuläre, Hürthle-Zell-Histologie oder anaplastische sowie deren jeweilige Varianten umfasst.
• Verfügbare Pathologie für RAF-Mutationstests (z. B. Paraffinblock oder 5–10 ungefärbte Objektträger). Es ist nicht erforderlich, dass Mutationstests vor Beginn der klinischen Studie abgeschlossen sind.
• Die Patienten müssen eine chirurgisch inoperable und/oder rezidivierende/metastasierende Erkrankung haben.
• Bei den Patienten muss vor dem Protokollbeginn ein PET-Scan durchgeführt werden und es muss mindestens eine FDGavid-Läsion vorliegen, die nicht chirurgisch entfernt oder bestrahlt wurde (es sei denn, sie hat nach Abschluss der Strahlentherapie gemäß RECIST-Kriterien Fortschritte gemacht und ist immer noch FDG-avid). FDGAvidität wird als jeder Fokus einer erhöhten FDG-Aufnahme definiert, die über der normalen Aktivität liegt und deren maximale SUV-Werte größer oder gleich 3 sind. Eine PET-Untersuchung kann jederzeit vor Beginn der Therapie durchgeführt worden sein, wird jedoch empfohlen innerhalb von 3 Monaten vor Therapiebeginn.
• Patienten müssen eine nach RECIST-Kriterien messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) als ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken oder als ≥ 10 mm mit Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann; durchgeführt ≤ 4 Wochen nach Protokollbeginn.
• Bei den Patienten muss eine fortschreitende Erkrankung vorliegen, die durch mindestens eines der folgenden Ereignisse definiert ist, die während oder nach einer vorherigen Behandlung (einschließlich RAI-Behandlung) auftreten:
• Das Vorhandensein neuer oder fortschreitender Läsionen im CT/MRT.
• Neue Läsionen im Knochenscan oder PET-Scan.
• Steigender Thyreoglobulinspiegel (dokumentiert durch mindestens drei aufeinanderfolgende Anstiege mit einem Abstand von > 1 Woche zwischen den einzelnen Bestimmungen).
• Eine vorherige RAI-Therapie ist zulässig, wenn > 3 Monate vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll und in der Zwischenzeit Hinweise auf eine Progression (wie oben definiert) dokumentiert wurden. Eine diagnostische Studie mit <10 mCi RAI gilt nicht als RAI-Therapie.
• Patienten können ≥ 4 Wochen vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll zuvor eine externe Strahlentherapie zur Indexierung von Läsionen erhalten haben, wenn gemäß RECIST-Kriterien eine Progression dokumentiert wurde. Eine vorherige externe Strahlentherapie der Nicht-Index-Läsionen ist zulässig, wenn ≥ 4 Wochen vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (oder Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60 %).
• Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcL
• Thrombozyten ≥100.000/mcL
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 X institutioneller ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X institutionelle ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 X institutioneller ULN ODER
• Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem 1,5-fachen institutionellen ULN [in diesem Fall entweder ein gemessener Wert basierend auf einer 24-Stunden-Urinsammlung oder ein berechneter Wert anhand der Cockcroft- und Gault-Gleichung: (140 - Alter in Jahren) X (Gewicht in kg) X (0,85 bei Frauen)/72 X Serum-Cr verwendet werden.
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 (oder im INR-Bereich, normalerweise zwischen 2 und 3, wenn der Patient eine stabile Dosis therapeutischen Warfarins erhält).
• *ULN = Obergrenze des Normalwerts
• **es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, bei denen AST/ALT < 5 x ULN sein sollte.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Alter 21 Jahre oder älter.

Ausschlusskriterien:

• Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer aktiven intraparenchymalen Hirnmetastasierung innerhalb der letzten 3 Monate.
• Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Anamnese einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses innerhalb von 28 Tagen nach der Behandlung.
• Patienten mit einer gemeldeten Vorgeschichte von klinisch aktiver Divertikulose oder Divertikulitis in den letzten 3 Jahren.
• Patienten mit klinisch signifikanter Herz-Kreislauf-Erkrankung im Sinne der folgenden Definition:
• Vorgeschichte von CVA innerhalb der letzten 6 Monate
• Myokardinfarkt, CABG oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate
• Stauungsherzinsuffizienz Grad III oder höher der New York Heart Association oder Angina pectoris Grad III oder höher der Canadian Cardiovaskulären Klasse innerhalb der letzten 6 Monate (Anhänge B&C) Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate
• Lungenembolie, TVT oder anderes thromboembolisches Ereignis innerhalb der letzten 6 Monate
• Unkontrollierte koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder ventrikuläre Arrhythmie, die innerhalb der letzten 6 Monate eine akute medizinische Behandlung erfordert
• Vorgeschichte eines Myokardinfarkts, eines zerebrovaskulären Unfalls oder eines vorübergehenden ischämischen Ereignisses innerhalb der letzten 6 Monate
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Obwohl die Verwendung von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACE-Hemmern) nicht absolut ausgeschlossen ist, sollten Anstrengungen unternommen werden, um herauszufinden, ob Patienten, die ACE-Hemmer einnehmen, von der Medikation abgesetzt oder auf eine andere Medikation umgestellt werden können.
• Schwangere Frauen sind von der Teilnahme ausgeschlossen; Das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Studienmedikamenten behandelt wird.
• Die Verwendung von Mitteln, die den CYP3A-Metabolismus hemmen oder induzieren, ist nicht streng verboten, sollte jedoch nach Möglichkeit vermieden werden. Mögliche CYP3A-induzierende Wirkstoffe sind Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut. Mögliche CYP3A-Inhibitoren sind Proteaseinhibitoren, Antimykotika, Makrolidantibiotika, Nefazodon und selektive Serotonininhibitoren.