Combinazione di Temsirolimus e Sorafenib nel trattamento del carcinoma tiroideo refrattario allo iodio radioattivo

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una conferma istopatologica di carcinoma tiroideo MSKCC di origine a cellule follicolari (D-TC-FCO), che include istologia papillare, follicolare, a cellule di Hürthle o anaplastico insieme alle rispettive varianti.
• Patologia disponibile per il test mutazionale RAF (ad esempio, blocco di paraffina o 5-10 vetrini non colorati). Non è necessario completare il test mutazionale prima di iniziare lo studio clinico.
• I pazienti devono avere una malattia chirurgicamente inoperabile e/o ricorrente/metastatica.
• I pazienti devono sottoporsi a una scansione PET prima della data di inizio del protocollo e avere almeno una lesione FDGavid che non sia stata rimossa chirurgicamente o irradiata (a meno che non sia progredita secondo i criteri RECIST dopo il completamento della radioterapia e sia ancora avida di FDG). La FDGavidity sarà definita come qualsiasi focolaio di aumento della captazione di FDG maggiore della normale attività con livelli massimi di SUV maggiori o uguali a 3. La scansione PET può essere eseguita in qualsiasi momento prima dell'inizio della terapia, anche se si raccomanda di eseguirla entro 3 mesi prima dell'inizio della terapia.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale; eseguito ≤ 4 settimane dalla data di inizio del protocollo.
• I pazienti devono avere una malattia progressiva definita da almeno uno dei seguenti eventi verificatisi durante o dopo un precedente trattamento (incluso il trattamento con radioiodio):
• La presenza di lesioni nuove o progressive alla TC/MRI.
• Nuove lesioni alla scintigrafia ossea o alla scansione PET.
• Aumento del livello di tireoglobulina (documentato da un minimo di tre aumenti consecutivi, con un intervallo di > 1 settimana tra ogni determinazione).
• È consentita una precedente terapia con radioiodio se > 3 mesi prima dell'inizio della terapia secondo questo protocollo e nel frattempo è stata documentata evidenza di progressione (come definita sopra). Uno studio diagnostico che utilizza <10 mCi di RAI non è considerato terapia con radioiodio.
• I pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia a fasci esterni per indicizzare le lesioni ≥ 4 settimane prima dell'inizio della terapia secondo questo protocollo se è stata documentata la progressione secondo i criteri RECIST. È consentita una precedente radioterapia esterna alle lesioni non indicizzate se ≥ 4 settimane prima dell'inizio della terapia secondo questo protocollo.
• Performance status ECOG ≤ 2 (o performance status Karnofsky ≥ 60%).
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
• Piastrine ≥100.000/mcL
• Bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN istituzionale
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X ULN istituzionale
• Creatinina ≤ 1,5 X ULN istituzionale OR
• Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori a 1,5 volte l'ULN istituzionale [in questa circostanza, un livello misurato basato su una raccolta di urine delle 24 ore o un livello calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft e Gault: (140 - età in anni) X (peso in kg) X (0,85 se femmina)/72 X siero Cr può essere utilizzato].
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 (o nell'intervallo INR, solitamente compreso tra 2 e 3, se il paziente assume una dose stabile di warfarin terapeutico).
• *ULN = limite superiore della norma
• **a meno che non siano presenti metastasi epatiche in cui AST/ALT devono essere < 5 x ULN.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Età 21 anni o più.

Criteri di esclusione:

• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• Pazienti con anamnesi nota di metastasi cerebrali intraparenchimali attive nei 3 mesi precedenti.
• Ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 28 giorni dal trattamento.
• Pazienti con una storia segnalata di diverticolosi clinicamente attiva o diverticolite nei 3 anni precedenti.
• Pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa come definita da quanto segue:
• Storia di CVA negli ultimi 6 mesi
• Infarto del miocardio, CABG o angina instabile negli ultimi 6 mesi
• Insufficienza cardiaca congestizia di grado III o superiore secondo la New York Heart Association o angina di grado III o superiore della classe cardiovascolare canadese negli ultimi 6 mesi (Appendici B e C) Malattia vascolare periferica clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi
• Embolia polmonare, TVP o altri eventi tromboembolici negli ultimi 6 mesi
• Malattia coronarica incontrollata, angina, insufficienza cardiaca congestizia o aritmia ventricolare che richiedono una gestione medica acuta negli ultimi 6 mesi
• Storia di infarto del miocardio, accidente cerebrovascolare o evento ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Mentre l'uso di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) non è assolutamente escluso, dovrebbero essere fatti sforzi per vedere se i pazienti che assumono ACE inibitori possono essere sospesi dal farmaco o passati a un altro farmaco.
• Le donne incinte non saranno idonee; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è in trattamento con i farmaci oggetto dello studio.
• L'uso di agenti che inibiscono o inducono il metabolismo del CYP3A non è severamente vietato, ma dovrebbe essere evitato se possibile. I potenziali agenti che inducono il CYP3A includono carbamazepina, fenitoina, barbiturici, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni. I potenziali inibitori del CYP3A includono inibitori della proteasi, antimicotici, antibiotici macrolidi, nefazodone e inibitori selettivi della serotonina.