Combinação de temsirolimus e sorafenibe no tratamento de câncer de tireoide refratário a iodo radioativo

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter confirmação histopatológica em carcinoma de tireoide MSKCC de origem folicular (D-TC-FCO), que inclui papilar, folicular, histologia de células de Hürthle ou anaplásico junto com suas respectivas variantes.
• Patologia disponível para teste mutacional RAF (por exemplo, bloco de parafina ou 5-10 lâminas não coradas). Não é necessário que o teste mutacional seja concluído antes de iniciar o estudo clínico.
• Os pacientes devem ter doença cirurgicamente inoperável e/ou recorrente/metastática.
• Os pacientes devem ter uma PET scan antes da data de início do protocolo e ter pelo menos uma lesão FDGavid que não tenha sido removida cirurgicamente ou irradiada (a menos que tenha progredido pelos critérios RECIST após a conclusão da radioterapia e ainda seja FDG-avid). FDGavidity será definido como qualquer foco de aumento da captação de FDG maior que a atividade normal com níveis máximos de SUV maiores ou iguais a 3. PET scan pode ter sido feito a qualquer momento antes do início da terapia, embora seja recomendado que seja feito dentro de 3 meses antes do início da terapia.
• Os pacientes devem ter doença mensurável pelos critérios RECIST, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada espiral; realizado ≤ 4 semanas da data de início do protocolo.
• Os pacientes devem ter doença progressiva definida por pelo menos uma das seguintes ocorrências durante ou após tratamento anterior (incluindo tratamento com RAI):
• A presença de lesões novas ou progressivas na TC/RM.
• Novas lesões na cintilografia óssea ou PET.
• Aumento do nível de tireoglobulina (documentado por um mínimo de três aumentos consecutivos, com um intervalo de > 1 semana entre cada determinação).
• A terapia RAI prévia é permitida se > 3 meses antes do início da terapia neste protocolo e evidência de progressão (conforme definido acima) foi documentada nesse ínterim. Um estudo diagnóstico usando <10 mCi de RAI não é considerado terapia com RAI.
• Os pacientes podem ter recebido radioterapia de feixe externo anterior para indexar lesões ≥ 4 semanas antes do início da terapia neste protocolo se houver progressão documentada pelos critérios RECIST. A radioterapia de feixe externo anterior para as lesões não indexadas é permitida se ≥ 4 semanas antes do início da terapia neste protocolo.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2 (ou status de desempenho de Karnofsky ≥ 60%).
• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
• Plaquetas ≥100.000/mcL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN institucional
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X LSN institucional
• Creatinina ≤ 1,5 X LSN institucional OU
• Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima de 1,5 X LSN institucional [nesta circunstância, seja um nível medido com base em uma coleta de urina de 24 horas ou um nível calculado usando a equação de Cockcroft e Gault: (140 - idade em anos) X (peso em kg) X (0,85 se mulher)/72 X sérico Cr pode ser usado].
• Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 (ou no intervalo INR, geralmente entre 2 e 3, se o paciente estiver em uma dose estável de varfarina terapêutica).
• *ULN = limite superior do normal
• **a menos que haja metástase hepática em que AST/ALT deva ser < 5 x LSN.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Idade 21 anos ou mais.

Critério de exclusão:

• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
• Pacientes com história conhecida de metástase cerebral intraparenquimatosa ativa nos últimos 3 meses.
• Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 28 dias de tratamento.
• Pacientes com história relatada de diverticulose ou diverticulite clinicamente ativa nos últimos 3 anos.
• Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa, conforme definido pelo seguinte:
• Histórico de AVC nos últimos 6 meses
• Infarto do miocárdio, CABG ou angina instável nos últimos 6 meses
• Insuficiência cardíaca congestiva grau III ou superior da New York Heart Association ou classe cardiovascular canadense grau III ou angina superior nos últimos 6 meses (Apêndices B&C) Doença vascular periférica clinicamente significativa nos últimos 6 meses
• Embolia pulmonar, TVP ou outro evento tromboembólico nos últimos 6 meses
• Doença arterial coronariana não controlada, angina, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmia ventricular que exija tratamento médico agudo nos últimos 6 meses
• História de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou evento isquêmico transitório nos últimos 6 meses
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Embora o uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) não seja absolutamente excluído, esforços devem ser feitos para verificar se os pacientes em uso de inibidores da ECA podem ser retirados da medicação ou trocados por outra medicação.
• As mulheres grávidas serão inelegíveis; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com os medicamentos do estudo.
• O uso de agentes que inibem ou induzem o metabolismo do CYP3A não é estritamente proibido, mas deve ser evitado se possível. Os potenciais agentes indutores do CYP3A incluem carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, rifabutina, rifampicina e erva de São João. Inibidores potenciais do CYP3A incluem inibidores de protease, antifúngicos, antibióticos macrólidos, nefazodona e inibidores seletivos de serotonina.