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L-citrulina intravenosa para tratar a niños que se someten a una cirugía de derivación cardíaca: Protocolo revisado

21 de julio de 2022 actualizado por: Asklepion Pharmaceuticals, LLC

Ensayo clínico de fase IB doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo para determinar la farmacocinética y la seguridad de un protocolo revisado de L-citrulina intravenosa (Citrupress®) versus placebo en niños sometidos a derivación cardiopulmonar

Este ensayo clínico determinará la seguridad y eficacia de la L-citrulina intravenosa en niños sometidos a circulación extracorpórea durante una cirugía cardíaca. Los participantes serán asignados aleatoriamente a L-citrulina o a un placebo (una sustancia que no contiene ningún medicamento).

La citrulina es un bloque de construcción de proteínas en el cuerpo que puede convertirse en otra sustancia, el óxido nítrico (NO), que controla la presión arterial en los pulmones. El aumento de la presión arterial en los pulmones puede ser un problema quirúrgico importante; también puede ocasionar problemas después de la cirugía, como presión arterial alta severa en los pulmones (hipertensión pulmonar), mayor tiempo de permanencia en un respirador y una estadía más prolongada en la unidad de cuidados intensivos (UCI). La hipótesis de este estudio es que la suplementación perioperatoria con citrulina intravenosa aumentará los metabolitos plasmáticos de citrulina, arginina y NO y evitará elevaciones en la TVP posoperatoria que conducirán a una disminución en la duración de la ventilación mecánica invasiva posoperatoria.

El objetivo de este estudio es determinar en un ensayo clínico multicéntrico de fase IB, aleatorizado, controlado con placebo, si un protocolo revisado de administración intravenosa de L-citrulina administrada perioperatoriamente logra un nivel de citrulina plasmática de > 100 umol/L en niños sometidos a reparación quirúrgica de un tabique interauricular. defecto del tabique ventricular o un defecto del tabique auriculoventricular.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

El aumento del tono vascular pulmonar (PVT, por sus siglas en inglés) puede complicar el curso posoperatorio de los siguientes cinco procedimientos quirúrgicos para defectos cardíacos congénitos: 1) reparación de la comunicación interventricular (VSD, por sus siglas en inglés) no restrictiva; 2) reparación del tabique auriculoventricular (AVSD); 3) procedimiento de cambio arterial por transposición de las grandes arterias (TGA); 4) procedimiento de derivación de Glenn bidireccional; y 5) procedimiento de Fontan para lesiones de ventrículo único. PVT está parcialmente controlado por NO. La arginina, el precursor del NO, es un producto del ciclo de la urea. Se han presentado datos preliminares sobre 169 bebés y niños que se han sometido a uno de los seis procedimientos quirúrgicos anteriores. Se encontró que la función del ciclo de la urea y los niveles de arginina en plasma se redujeron significativamente en todos los participantes. Además, los participantes con PVT aumentada tenían niveles de arginina significativamente más bajos en comparación con los participantes con PVT normal. Finalmente, un polimorfismo genético de un solo nucleótido (SNP) en la enzima limitante del ciclo de la urea (carbamil fosfato sintetasa I [CPSl T1405N]) pareció afectar los niveles de arginina en plasma posoperatorios y la TVP. Se plantea la hipótesis de que la mejora perioperatoria de la función del ciclo de la urea con el intermedio clave del ciclo de la urea (citrulina) aumentará la arginina plasmática y los metabolitos del NO y evitará las elevaciones de la TVP.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

22

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Washington University Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

No mayor que 6 años (NIÑO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Consentimiento informado firmado por el representante legal del sujeto
  2. Sujetos < 6 años
  3. Sujetos sometidos a derivación cardiopulmonar para la reparación de un defecto del tabique auricular, un defecto del tabique ventricular o un defecto del tabique auriculoventricular

Criterio de exclusión:

  1. Anormalidades de la arteria o vena pulmonar que se tratan quirúrgicamente
  2. Requerimiento preoperatorio de ventilación mecánica invasiva o soporte con inotrópicos intravenosos
  3. Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda interferir con los objetivos del estudio.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: PREVENCIÓN
  • Asignación: ALEATORIZADO
  • Modelo Intervencionista: PARALELO
  • Enmascaramiento: SOLTERO

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
EXPERIMENTAL: L-citrulina intravenosa
Bolo IV de 150 mg/kg de L-citrulina al inicio de la derivación, seguido de adición de L-citrulina (200 μmol/L) al líquido de reemplazo de filtración o hemoconcentración utilizado durante la derivación. Más L-citrulina (20 mg/kg) en bolo 30 minutos después de la decanulación del bypass, seguido inmediatamente de una infusión continua de L-citrulina de 9 mg/kg/h durante 48 horas.
Droga: L-citrulina intravenosa
PLACEBO_COMPARADOR: Placebo de L-citrulina intravenosa
Placebo administrado según el mismo programa que la L-citrulina
Droga: Placebo de L-citrulina intravenosa
Placebo de L-citrulina intravenosa administrada en los mismos tiempos prescritos que el fármaco L-citrulina

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Niveles plasmáticos de L-citrulina
Periodo de tiempo: Medido en siete puntos de tiempo de muestra de sangre desde el comienzo de la cirugía hasta el final de la infusión IV de citrulina; a las 48 horas del postoperatorio o en la extubación, lo que suceda primero.
Niveles de citrulina en sangre: 1. Muestra de referencia en quirófano antes de la derivación cardiopulmonar antes de la administración del primer bolo de citrulina o placebo 2. Inmediatamente después del bolo 1 administrado en el quirófano. 3. 30 minutos después de la separación del Bypass Cardiopulmonar; inmediatamente antes de la administración del Bolo 2 y el inicio de la infusión continua de Citrulina o Placebo. 4. Seis horas después del inicio de la infusión. 5. 12 horas después del inicio de la infusión. 6. 24 horas después del inicio de la infusión. 7. 48 horas después del inicio de la infusión; o siempre que se interrumpa la infusión si es antes de las 48 horas.
Medido en siete puntos de tiempo de muestra de sangre desde el comienzo de la cirugía hasta el final de la infusión IV de citrulina; a las 48 horas del postoperatorio o en la extubación, lo que suceda primero.

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Ventilación Mecánica Invasiva Postoperatoria (Media y DE)
Periodo de tiempo: Medido en horas desde el final de la cirugía hasta la extubación, o el día 30, lo que ocurra primero
La duración de la ventilación mecánica invasiva postoperatoria se derivó como el tiempo en horas desde la separación del bypass cardiopulmonar hasta la extubación endotraqueal. Si un paciente requería reintubación dentro de las 24 horas posteriores a la extubación, el tiempo de reintubación se agregó en el análisis principal. En un segundo análisis no se incluyó el tiempo de reintubación.
Medido en horas desde el final de la cirugía hasta la extubación, o el día 30, lo que ocurra primero
Ventilación mecánica invasiva posoperatoria (mediana y rango)
Periodo de tiempo: Medido en horas desde el final de la cirugía hasta la extubación o el día 30, lo que ocurra primero
La duración de la ventilación mecánica invasiva postoperatoria se derivó como el tiempo en horas desde la separación del bypass cardiopulmonar hasta la extubación endotraqueal. Si un paciente requería reintubación dentro de las 24 horas posteriores a la extubación, el tiempo de reintubación se agregó en el análisis principal. En un segundo análisis no se incluyó el tiempo de reintubación.
Medido en horas desde el final de la cirugía hasta la extubación o el día 30, lo que ocurra primero
Duración total del soporte respiratorio
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el alta o el día 30, lo que ocurra primero
El análisis incluyó cualquier soporte respiratorio invasivo y no invasivo requerido durante el período de estudio
Desde el inicio hasta el alta o el día 30, lo que ocurra primero
Duración del inotrópico intravenoso posoperatorio
Periodo de tiempo: Medido a las 48 horas
El período de tiempo con inotrópicos intravenosos se documentó desde el momento del primer uso después de la cirugía hasta la finalización de la medicación del estudio en la hora 48 (es decir, la duración del uso de inotrópicos fue de un máximo de 48 horas). Los pacientes que aún recibían inotrópicos en la hora 48 fueron censurados.
Medido a las 48 horas
Puntuación total de inotrópicos
Periodo de tiempo: Ingreso en UCIP hasta la Hora 48

La dosis de inotrópico se calculó cada hora después de la operación desde el momento del ingreso en la UCIP hasta la finalización del fármaco del estudio utilizando el siguiente sistema de puntuación:

Dopamina (μg/kg/min) x 1 más dobutamina (μg/kg/min) x 1 más milrinona (μg/kg/min) x10 más epinefrina (adrenalina) (μg/kg/min) x 100 más fenilefrina (μg/ kg/min) x 100 más norepinefrina (noradrenalina) (μg/kg/min) x 100

= Puntuación total de inotrópicos

Se realizó un ANOVA. Además, se utilizó un análisis de varianza de medidas repetidas para comparar la puntuación total de inotrópicos entre el placebo y la citrulina.
Ingreso en UCIP hasta la Hora 48
Tiempo con medicamentos vasoactivos
Periodo de tiempo: Hora 0 a Hora 48
El número total de horas con medicamentos vasoactivos, incluida la nitroglicerina, el nitroprusiato y la vasopresina, se calculó desde el final de la cirugía hasta la interrupción de los medicamentos vasoactivos o el final de la medicación del estudio (hora 48), lo que ocurriera primero.
Hora 0 a Hora 48
Puntaje vasoactivo total
Periodo de tiempo: Hora 0 a Hora 48

La puntuación vasoactiva refleja el apoyo farmacológico requerido por el sistema cardiovascular y es un buen predictor de mortalidad y morbilidad en pacientes sometidos a cirugía de derivación. Una puntuación vasoactiva más baja representa menos respaldo farmacológico e indicaría un menor riesgo de un mal resultado clínico. Por lo tanto, cualquier efecto del tratamiento estaría indicado por una puntuación más baja en el grupo de citrulina en comparación con el grupo de placebo.

En este estudio, la puntuación se calculó después de la operación desde el momento de la separación del bypass hasta la finalización del fármaco del estudio. La puntuación vasoactiva se calculó utilizando la siguiente fórmula:

Puntuación vasoactiva total = dosis de nitroglicerina + dosis de nitroprusiato + dosis de vasopresina

El valor mínimo es cero (es decir, no se administran fármacos vasoactivos), pero no es posible definir un máximo ya que depende totalmente de la dosis de cada fármaco vasoactivo administrado.
Hora 0 a Hora 48
Duración de la estancia en la UCI
Periodo de tiempo: Medido en horas desde el final de la cirugía hasta el alta de la UCI o el día 30, lo que ocurra primero
La duración de la estancia en la UCI se analizó una vez como el número total de horas posoperatorias en la UCI y una vez como el número total de horas posoperatorias que un paciente requirió ventilación mecánica posoperatoria o inotrópico intravenoso continuo o soporte vasodilatador. La última combinación de parámetros representa otro criterio de valoración alternativo para la estancia en la UCI
Medido en horas desde el final de la cirugía hasta el alta de la UCI o el día 30, lo que ocurra primero
Criterio de valoración compuesto: cese de la ventilación con presión positiva y de la terapia con inotrópicos
Periodo de tiempo: Hasta el cese de la ventilación con presión positiva y de la terapia inotrópica o el día 30, lo que ocurra primero
El criterio de valoración compuesto comprendía la mayor duración de la asistencia ventilatoria con presión positiva o de la terapia con inotrópicos. Dado que el uso de inotrópicos solo se documentó hasta la hora 48 después de la cirugía (final del tratamiento con medicamentos del estudio), los pacientes con uso de inotrópicos que continuaron hasta la hora 48 y con una duración de la ventilación mecánica de ≤48 h fueron censurados en este momento. Si se continuó con la ventilación mecánica más allá del punto de tiempo de 48 horas, se utilizó la duración de la ventilación mecánica en el análisis.
Hasta el cese de la ventilación con presión positiva y de la terapia inotrópica o el día 30, lo que ocurra primero
Duración de la hospitalización
Periodo de tiempo: Medido desde el día de la cirugía hasta el alta del hospital o el día 30, lo que ocurra primero
Medido desde el día de la cirugía hasta el alta del hospital o el día 30, lo que ocurra primero
Incidencia de aumento de la TVP (definida como una presión arterial pulmonar media sostenida superior a 20 mm Hg durante al menos 2 horas, medida durante las primeras 48 horas)
Periodo de tiempo: Medido en horas desde el final de la cirugía hasta la extubación o el día 30, lo que ocurra primero
No hubo datos suficientes para analizar las mediciones de ECHO en las estadísticas de resumen. Además, la mayoría de las imágenes eran de muy baja calidad y los datos de las evaluaciones ECHO no eran suficientes para determinar si los pacientes afectados tenían hipertensión pulmonar.
Medido en horas desde el final de la cirugía hasta la extubación o el día 30, lo que ocurra primero
Duración del drenaje del tubo torácico
Periodo de tiempo: Medido en horas desde el final de la cirugía hasta la extracción de los tubos torácicos o el día 30, lo que ocurra primero
Medido en horas desde el final de la cirugía hasta la extracción de los tubos torácicos o el día 30, lo que ocurra primero
Volumen de drenaje del tubo torácico
Periodo de tiempo: Medido en mililitros desde el final de la cirugía hasta la extracción de los tubos torácicos o el día 30, lo que ocurra primero
Medido en mililitros desde el final de la cirugía hasta la extracción de los tubos torácicos o el día 30, lo que ocurra primero
Supervivencia
Periodo de tiempo: Medido a los 28 días después de la reparación quirúrgica
Supervivencia postoperatoria a los 28 días y supervivencia al alta
Medido a los 28 días después de la reparación quirúrgica
Número de pacientes con hipotensión clínicamente significativa.
Periodo de tiempo: Presión arterial media monitoreada continuamente después de la operación en la PCCU (hora 0 a hora 24) durante la infusión de citrulina o placebo.

Se utilizarán los límites de presión arterial media (MAP) específicos de la edad comparados entre los grupos de citrulina y placebo para determinar la hipotensión significativa.

Definido como MAP por debajo de un valor específico basado en la edad (bebés y edad 1 año, 40; edad 2 años, 44; edad 3 años, 47; edad 4 años, 50; edad 5 años, 52; edad 6 años, 53) , que duró más de 30 minutos y no respondió a las intervenciones terapéuticas como la administración de líquidos (bolo de volumen) y el aumento del soporte inotrópico.
Presión arterial media monitoreada continuamente después de la operación en la PCCU (hora 0 a hora 24) durante la infusión de citrulina o placebo.

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Concentraciones de arginina
Periodo de tiempo: Línea de base a la hora 48
La citrulina es el precursor de la arginina y el óxido nítrico. Los tiempos de muestreo nominales fueron el valor inicial, el posbolo 1, el prebolo 2 y las horas 2, 6, 12, 24 y 48.
Línea de base a la hora 48
Concentraciones de óxido nítrico
Periodo de tiempo: Línea de base a la hora 48
La citrulina es el precursor de la arginina y el óxido nítrico. Los tiempos de muestreo nominales fueron el valor inicial, el posbolo 1, el prebolo 2 y las horas 2, 6, 12, 24 y 48.
Línea de base a la hora 48

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Asklepion Pharmaceuticals, LLC

Investigadores

  • Silla de estudio: Frederick E Barr, MD, Batson Children's Hospital, University of Mississippi Medical Center
  • Investigador principal: Catherine Krawczeski, MD, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
  • Investigador principal: Allan Doctor, MD, St. Louis Children's Medical Center

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de septiembre de 2010

Finalización primaria (ACTUAL)

1 de abril de 2012

Finalización del estudio (ACTUAL)

1 de abril de 2012

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

6 de mayo de 2010

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

9 de mayo de 2010

Publicado por primera vez (ESTIMAR)

11 de mayo de 2010

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

27 de julio de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

21 de julio de 2022

Última verificación

1 de julio de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • CIT-002-01

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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