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Intravenöses L-Citrullin zur Behandlung von Kindern, die sich einer Herz-Bypass-Operation unterziehen: Überarbeitetes Protokoll

21. Juli 2022 aktualisiert von: Asklepion Pharmaceuticals, LLC

Doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte klinische Phase-IB-Studie zur Bestimmung der Pharmakokinetik und Sicherheit eines überarbeiteten Protokolls von intravenösem L-Citrullin (Citrupress®) im Vergleich zu Placebo bei Kindern, die sich einem kardiopulmonalen Bypass unterziehen

Diese klinische Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit von intravenösem L-Citrullin bei Kindern bestimmen, die sich während einer Herzoperation einem kardiopulmonalen Bypass unterziehen. Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip entweder L-Citrullin oder einem Placebo (einer Substanz ohne Arzneimittel) zugeteilt.

Citrullin ist ein Proteinbaustein im Körper, der sich in eine andere Substanz, Stickstoffmonoxid (NO), umwandeln kann, das den Blutdruck in der Lunge steuert. Erhöhter Blutdruck in der Lunge kann ein wichtiges chirurgisches Problem sein; Es kann auch zu Problemen nach der Operation kommen, wie z. B. schwerer Bluthochdruck in der Lunge (pulmonale Hypertonie), längere Zeit, die an einem Beatmungsgerät verbracht wird, und einem längeren Aufenthalt auf der Intensivstation (ICU). Die Hypothese dieser Studie ist, dass die perioperative Supplementierung mit intravenösem Citrullin die Citrullin-, Arginin- und NO-Metaboliten im Plasma erhöht und eine Erhöhung der postoperativen PVT verhindert, was zu einer Verkürzung der Dauer der postoperativen invasiven mechanischen Beatmung führt.

Das Ziel dieser Studie ist es, in einer randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Studie der Phase IB festzustellen, ob ein überarbeitetes Protokoll zur intravenösen Verabreichung von L-Citrullin, das perioperativ verabreicht wird, bei Kindern, die sich einer chirurgischen Reparatur eines Vorhofseptums unterziehen, einen Citrullinspiegel im Plasma von > 100 umol/l erreicht Defekt, Ventrikelseptumdefekt oder ein atrioventrikulärer Septumdefekt.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Ein erhöhter Lungengefäßtonus (PVT) kann den postoperativen Verlauf der folgenden fünf chirurgischen Eingriffe bei angeborenen Herzfehlern erschweren: 1) Reparatur eines nicht restriktiven Ventrikelseptumdefekts (VSD); 2) Reparatur des atrioventrikulären Septums (AVSD); 3) arterielles Switch-Verfahren zur Transposition der großen Arterien (TGA); 4) bidirektionales Glenn-Shunt-Verfahren; und 5) Fontan-Verfahren für einzelne Ventrikelläsionen. PVT wird teilweise durch NO gesteuert. Arginin, die Vorstufe von NO, ist ein Produkt des Harnstoffzyklus. Es wurden vorläufige Daten zu 169 Säuglingen und Kindern vorgelegt, die sich einem von sechs früheren chirurgischen Eingriffen unterzogen haben. Es wurde festgestellt, dass die Funktion des Harnstoffzyklus und der Argininspiegel im Plasma bei allen Teilnehmern signifikant verringert waren. Darüber hinaus hatten Teilnehmer mit erhöhter PVT signifikant niedrigere Argininspiegel im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler PVT. Schließlich schien ein genetischer Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) im geschwindigkeitsbegrenzenden Enzym des Harnstoffzyklus (Carbamylphosphat-Synthetase I [CPS1 T1405N]) postoperative Plasma-Argininspiegel und PVT zu beeinflussen. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die perioperative Verbesserung der Harnstoffzyklusfunktion mit dem Schlüsselzwischenprodukt des Harnstoffzyklus (Citrullin) Plasmaarginin und NO-Metaboliten erhöht und Erhöhungen der PVT verhindert.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

22

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
        • Washington University Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Vereinigte Staaten, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

Nicht älter als 6 Jahre (KIND)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Einverständniserklärung, unterzeichnet vom gesetzlichen Vertreter des Subjekts
  2. Probanden < 6 Jahre alt
  3. Patienten, die sich einem kardiopulmonalen Bypass zur Reparatur eines Vorhofseptumdefekts, eines Ventrikelseptumdefekts oder eines Atrioventrikularseptumdefekts unterziehen

Ausschlusskriterien:

  1. Lungenarterien- oder -venenanomalien, die chirurgisch behandelt werden
  2. Präoperativer Bedarf an invasiver mechanischer Beatmung oder intravenöser inotroper Unterstützung
  3. Jeder Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Studienziele beeinträchtigen könnte

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: VERHÜTUNG
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: EINZEL

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Intravenöses L-Citrullin
IV-Bolus von 150 mg/kg L-Citrullin zu Beginn des Bypasses, gefolgt von der Zugabe von L-Citrullin (200 μmol/L) zu der während des Bypasses verwendeten Filtrations- oder Hämokonzentrations-Ersatzflüssigkeit. Plus L-Citrullin (20 mg/kg) Bolus 30 Minuten nach Dekanülierung aus dem Bypass, unmittelbar gefolgt von 9 mg/kg/h kontinuierlicher L-Citrullin-Infusion für 48 Stunden.
Arzneimittel: Intravenöses L-Citrullin
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo von intravenösem L-Citrullin
Placebo wird nach dem gleichen Schema wie L-Citrullin verabreicht
Arzneimittel: Placebo von intravenösem L-Citrullin
Placebo von intravenösem L-Citrullin, verabreicht zu den gleichen vorgeschriebenen Zeiten wie L-Citrullin-Medikament

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
L-Citrullin-Plasmaspiegel
Zeitfenster: Gemessen an sieben Blutprobenzeitpunkten vom Beginn der Operation bis zum Ende der IV-Citrullin-Infusion; entweder 48 Stunden nach der Operation oder bei der Extubation, je nachdem, was zuerst eintritt.
Citrullin-Blutspiegel: 1. Baseline-Probe im OP vor dem kardiopulmonalen Bypass vor der Verabreichung des ersten Citrullin-Bolus oder Placebo 2. Unmittelbar nach Verabreichung von Bolus 1 im Operationssaal. 3. 30 Minuten nach Trennung vom kardiopulmonalen Bypass; unmittelbar vor Verabreichung von Bolus 2 und Beginn der Dauerinfusion von Citrullin oder Placebo. 4. Sechs Stunden nach Beginn der Infusion. 5. 12 Stunden nach Beginn der Infusion. 6. 24 Stunden nach Beginn der Infusion. 7. 48 Stunden nach Beginn der Infusion; oder wenn die Infusion vor 48 Stunden abgebrochen wird.
Gemessen an sieben Blutprobenzeitpunkten vom Beginn der Operation bis zum Ende der IV-Citrullin-Infusion; entweder 48 Stunden nach der Operation oder bei der Extubation, je nachdem, was zuerst eintritt.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Postoperative invasive mechanische Beatmung (Mittelwert und Standardabweichung)
Zeitfenster: Gemessen in Stunden vom Ende der Operation bis zur Extubation oder Tag 30, je nachdem, was zuerst eintritt
Die Dauer der postoperativen invasiven mechanischen Beatmung wurde als Zeit in Stunden von der Trennung vom kardiopulmonalen Bypass bis zur endotrachealen Extubation abgeleitet. Wenn ein Patient innerhalb von 24 Stunden nach der Extubation eine Reintubation benötigte, wurde die Reintubationszeit in der Hauptanalyse hinzugefügt. In einer zweiten Analyse wurde die Reintubationszeit nicht berücksichtigt.
Gemessen in Stunden vom Ende der Operation bis zur Extubation oder Tag 30, je nachdem, was zuerst eintritt
Postoperative invasive mechanische Beatmung (Median und Bereich)
Zeitfenster: Gemessen in Stunden vom Ende der Operation bis zur Extubation oder Tag 30, je nachdem, was zuerst eintrat
Die Dauer der postoperativen invasiven mechanischen Beatmung wurde als Zeit in Stunden von der Trennung vom kardiopulmonalen Bypass bis zur endotrachealen Extubation abgeleitet. Wenn ein Patient innerhalb von 24 Stunden nach der Extubation eine Reintubation benötigte, wurde die Reintubationszeit in der Hauptanalyse hinzugefügt. In einer zweiten Analyse wurde die Reintubationszeit nicht berücksichtigt.
Gemessen in Stunden vom Ende der Operation bis zur Extubation oder Tag 30, je nachdem, was zuerst eintrat
Gesamtdauer der Atemunterstützung
Zeitfenster: Baseline bis Entlassung oder Tag 30, je nachdem, was zuerst eintritt
Die Analyse umfasste alle invasiven und nicht-invasiven Atemunterstützungen, die während des Studienzeitraums erforderlich waren
Baseline bis Entlassung oder Tag 30, je nachdem, was zuerst eintritt
Dauer der postoperativen intravenösen Inotropie
Zeitfenster: Gemessen nach 48 Stunden
Die Dauer der intravenösen Einnahme von Inotropika wurde vom Zeitpunkt der ersten Anwendung nach der Operation bis zum Abschluss der Studienmedikation in Stunde 48 dokumentiert (d. h. die Dauer der Anwendung von Inotropika betrug maximal 48 Stunden). Patienten, die zu Stunde 48 immer noch Inotropika erhielten, wurden zensiert.
Gemessen nach 48 Stunden
Gesamtinotrope Punktzahl
Zeitfenster: PICU-Zulassung bis Stunde 48

Die inotrope Dosis wurde jede Stunde postoperativ vom Zeitpunkt der PICU-Einweisung bis zum Abschluss der Studienmedikation unter Verwendung des folgenden Bewertungssystems berechnet:

Dopamin (μg/kg/min) x 1 plus Dobutamin (μg/kg/min) x 1 plus Milrinon (μg/kg/min) x10 plus Epinephrin (Adrenalin) (μg/kg/min) x 100 plus Phenylephrin (μg/ kg/min) x 100 plus Noradrenalin (Noradrenalin) (μg/kg/min) x 100

= Gesamtwert der Inotropie

Eine ANOVA wurde durchgeführt. Zusätzlich wurde eine Varianzanalyse mit wiederholten Messungen verwendet, um den Gesamtinotropiewert zwischen Placebo und Citrullin zu vergleichen.
PICU-Zulassung bis Stunde 48
Zeit mit vasoaktiven Medikamenten
Zeitfenster: Stunde 0 bis Stunde 48
Die Gesamtzahl der Stunden mit vasoaktiven Medikamenten, einschließlich Nitroglycerin, Nitroprussid und Vasopressin, wurde vom Ende der Operation bis zum Absetzen der vasoaktiven Medikamente oder bis zum Ende der Studienmedikation (Stunde 48) berechnet, je nachdem, was zuerst eintrat
Stunde 0 bis Stunde 48
Gesamter vasoaktiver Score
Zeitfenster: Stunde 0 bis Stunde 48

Der vasoaktive Score spiegelt die pharmakologische Unterstützung wider, die das Herz-Kreislauf-System benötigt, und ist ein guter Prädiktor für Mortalität und Morbidität bei Patienten, die sich einer Bypass-Operation unterziehen. Ein niedrigerer vasoaktiver Score stellt eine geringere pharmakologische Unterstützung dar und würde ein geringeres Risiko für ein schlechtes klinisches Ergebnis anzeigen. Daher würde jeder Behandlungseffekt durch eine niedrigere Punktzahl in der Citrullin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe angezeigt.

In dieser Studie wurde der Score postoperativ vom Zeitpunkt der Trennung vom Bypass bis zum Abschluss der Studienmedikation berechnet. Der vasoaktive Score wurde anhand der folgenden Formel berechnet:

Total Vasoactive Score = Nitroglycerin-Dosis + Nitroprussid-Dosis + Vasopressin-Dosis

Der Mindestwert ist Null (d. h. es werden keine vasoaktiven Arzneimittel verabreicht), aber es ist nicht möglich, ein Maximum zu definieren, da dies vollständig von der Dosis jedes verabreichten vasoaktiven Arzneimittels abhängt.
Stunde 0 bis Stunde 48
Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation
Zeitfenster: Gemessen in Stunden vom Ende der Operation bis zur Entlassung aus der Intensivstation oder Tag 30, je nachdem, was zuerst eintrat
Die Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation wurde einmal als die Gesamtzahl der postoperativen Stunden analysiert, die auf der Intensivstation verbracht wurden, und einmal als die Gesamtzahl der postoperativen Stunden, in denen ein Patient postoperativ ein mechanisches Beatmungsgerät oder eine kontinuierliche intravenöse Inotropie- oder Vasodilatatorunterstützung benötigte. Die letztgenannte Kombination von Parametern stellt einen weiteren Ersatzendpunkt für den Aufenthalt auf der Intensivstation dar
Gemessen in Stunden vom Ende der Operation bis zur Entlassung aus der Intensivstation oder Tag 30, je nachdem, was zuerst eintrat
Zusammengesetzter Endpunkt: Beendigung der Überdruckbeatmung und der inotropen Therapie
Zeitfenster: Bis zum Ende der Überdruckbeatmung und der inotropen Therapie oder Tag 30, je nachdem, was zuerst eintritt
Der kombinierte Endpunkt umfasste die längere Dauer der Beatmungsunterstützung mit positivem Druck oder der inotropen Therapie. Da die inotrope Anwendung nur bis Stunde 48 nach der Operation dokumentiert wurde (Ende der Studienmedikationsbehandlung), wurden Patienten mit einer bis Stunde 48 andauernden inotropen Anwendung und einer mechanischen Beatmungsdauer von ≤48 h zu diesem Zeitpunkt zensiert. Wenn die mechanische Beatmung über den 48-Stunden-Zeitpunkt hinaus fortgesetzt wurde, wurde die Dauer der mechanischen Beatmung in der Analyse verwendet.
Bis zum Ende der Überdruckbeatmung und der inotropen Therapie oder Tag 30, je nachdem, was zuerst eintritt
Dauer des Krankenhausaufenthalts
Zeitfenster: Gemessen vom Tag der Operation bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder Tag 30, je nachdem, was zuerst eintritt
Gemessen vom Tag der Operation bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder Tag 30, je nachdem, was zuerst eintritt
Auftreten einer erhöhten PVT (definiert als anhaltender mittlerer Pulmonalarteriendruck von mehr als 20 mm Hg für mindestens 2 Stunden, gemessen während der ersten 48 Stunden
Zeitfenster: Gemessen in Stunden vom Ende der Operation bis zur Extubation oder Tag 30, je nachdem, was zuerst eintrat
Es waren nicht genügend Daten vorhanden, um ECHO-Messungen in zusammenfassenden Statistiken zu analysieren. Außerdem waren die meisten Bilder von sehr geringer Qualität und die Daten aus den ECHO-Auswertungen reichten nicht aus, um festzustellen, ob die betroffenen Patienten an pulmonaler Hypertonie litten.
Gemessen in Stunden vom Ende der Operation bis zur Extubation oder Tag 30, je nachdem, was zuerst eintrat
Dauer der Thoraxdrainage
Zeitfenster: Gemessen in Stunden vom Ende der Operation bis zur Entfernung der Thoraxdrainagen oder Tag 30, je nachdem, was zuerst eintrat
Gemessen in Stunden vom Ende der Operation bis zur Entfernung der Thoraxdrainagen oder Tag 30, je nachdem, was zuerst eintrat
Volumen der Thoraxdrainage
Zeitfenster: Gemessen in Millilitern vom Ende der Operation bis zur Entfernung der Thoraxdrainage oder Tag 30, je nachdem, was zuerst eintrat
Gemessen in Millilitern vom Ende der Operation bis zur Entfernung der Thoraxdrainage oder Tag 30, je nachdem, was zuerst eintrat
Überleben
Zeitfenster: Gemessen 28 Tage nach der chirurgischen Reparatur
28 Tage postoperatives Überleben und Überleben bis zur Entlassung
Gemessen 28 Tage nach der chirurgischen Reparatur
Anzahl der Patienten mit klinisch signifikanter Hypotonie.
Zeitfenster: Mittlerer arterieller Blutdruck, wie kontinuierlich postoperativ in der PCCU (Stunde 0 bis Stunde 24) während der Citrullin- oder Placebo-Infusion überwacht.

Altersspezifische Grenzwerte des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAP) im Vergleich zwischen der Citrullin- und der Placebogruppe werden verwendet, um eine signifikante Hypotonie zu bestimmen.

Definiert als MAP unterhalb eines bestimmten altersbasierten Werts (Säuglinge und Alter 1 Jahr, 40; Alter 2 Jahre, 44; Alter 3 Jahre, 47; Alter 4 Jahre, 50; Alter 5 Jahre, 52; Alter 6 Jahre, 53) , die länger als 30 Minuten andauerte und auf therapeutische Interventionen wie Flüssigkeitsverabreichung (Volumenbolus) und zunehmende inotrope Unterstützung nicht ansprach.
Mittlerer arterieller Blutdruck, wie kontinuierlich postoperativ in der PCCU (Stunde 0 bis Stunde 24) während der Citrullin- oder Placebo-Infusion überwacht.

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Arginin-Konzentrationen
Zeitfenster: Grundlinie bis Stunde 48
Citrullin ist die Vorstufe von Arginin und Stickoxid. Die nominellen Probenahmezeiten waren Baseline, Post-Bolus 1, Pre-Bolus 2 und Stunden 2, 6, 12, 24 und 48.
Grundlinie bis Stunde 48
Stickoxidkonzentrationen
Zeitfenster: Grundlinie bis Stunde 48
Citrullin ist die Vorstufe von Arginin und Stickoxid. Die nominellen Probenahmezeiten waren Baseline, Post-Bolus 1, Pre-Bolus 2 und Stunden 2, 6, 12, 24 und 48.
Grundlinie bis Stunde 48

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Asklepion Pharmaceuticals, LLC

Ermittler

  • Studienstuhl: Frederick E Barr, MD, Batson Children's Hospital, University of Mississippi Medical Center
  • Hauptermittler: Catherine Krawczeski, MD, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
  • Hauptermittler: Allan Doctor, MD, St. Louis Children's Medical Center

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. September 2010

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. April 2012

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. April 2012

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

6. Mai 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

9. Mai 2010

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

11. Mai 2010

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

27. Juli 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

21. Juli 2022

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CIT-002-01

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