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L-Citrulina Intravenosa para Tratar Crianças Submetidas a Cirurgia de Revascularização do Miocárdio: Protocolo Revisado

21 de julho de 2022 atualizado por: Asklepion Pharmaceuticals, LLC

Ensaio clínico Fase IB duplo-cego, randomizado, controlado por placebo para determinar a farmacocinética e a segurança de um protocolo revisado de L-citrulina intravenosa (Citrupress®) versus placebo em crianças submetidas à circulação extracorpórea

Este ensaio clínico determinará a segurança e a eficácia da L-citrulina intravenosa em crianças submetidas a circulação extracorpórea durante cirurgia cardíaca. Os participantes serão distribuídos aleatoriamente para L-citrulina ou um placebo (uma substância que não contém medicamento).

A citrulina é um bloco de construção de proteínas no corpo que pode se converter em outra substância, o óxido nítrico (NO), que controla a pressão sanguínea nos pulmões. O aumento da pressão sanguínea nos pulmões pode ser um problema cirúrgico importante; também pode levar a problemas após a cirurgia, como pressão alta grave nos pulmões (hipertensão pulmonar), aumento do tempo gasto em uma máquina de respiração e permanência mais longa na unidade de terapia intensiva (UTI). A hipótese deste estudo é que a suplementação perioperatória com citrulina intravenosa aumentará a citrulina plasmática, a arginina e os metabólitos do NO e prevenirá elevações na TVP pós-operatória levando a uma diminuição na duração da ventilação mecânica invasiva pós-operatória.

O objetivo deste estudo é determinar em um ensaio clínico randomizado controlado por placebo de fase IB multicêntrico se um protocolo revisado de administração intravenosa de L-citrulina administrado no perioperatório atinge um nível de citrulina plasmática de > 100 umol/L em crianças submetidas à correção cirúrgica de um septo atrial defeito, defeito do septo ventricular ou defeito do septo atrioventricular.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

O aumento do tônus ​​vascular pulmonar (PVT) pode complicar o curso pós-operatório dos seguintes cinco procedimentos cirúrgicos para defeitos cardíacos congênitos: 1) reparo irrestrito do defeito do septo ventricular (CIV); 2) reparo do septo atrioventricular (DSAV); 3) procedimento de troca arterial para transposição das grandes artérias (TGA); 4) procedimento de derivação de Glenn bidirecional; e 5) procedimento de Fontan para lesões de ventrículo único. PVT é parcialmente controlado por NO. A arginina, precursora do NO, é um produto do ciclo da ureia. Dados preliminares foram apresentados sobre 169 bebês e crianças que foram submetidos a um dos seis procedimentos cirúrgicos anteriores. Verificou-se que a função do ciclo da ureia e os níveis plasmáticos de arginina diminuíram significativamente em todos os participantes. Além disso, os participantes com TVP aumentada tinham níveis de arginina significativamente mais baixos em comparação com os participantes com TVP normal. Finalmente, um polimorfismo genético de nucleotídeo único (SNP) na enzima do ciclo da ureia limitante da velocidade (carbamil fosfato sintetase I [CPSl T1405N]) pareceu afetar os níveis de arginina plasmática pós-operatória e PVT. Supõe-se que o aprimoramento perioperatório da função do ciclo da ureia com o intermediário chave do ciclo da ureia (citrulina) aumentará a arginina plasmática e os metabólitos do NO e evitará elevações na TVP.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

22

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Washington University Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

Não mais velho que 6 anos (CRIANÇA)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado pelo representante legal do sujeito
  2. Indivíduos < 6 anos de idade
  3. Indivíduos submetidos a circulação extracorpórea para correção de defeito do septo atrial, defeito do septo ventricular ou defeito do septo atrioventricular

Critério de exclusão:

  1. Anormalidades da artéria ou veia pulmonar sendo abordadas cirurgicamente
  2. Necessidade pré-operatória de ventilação mecânica invasiva ou suporte inotrópico intravenoso
  3. Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir nos objetivos do estudo

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: PREVENÇÃO
  • Alocação: RANDOMIZADO
  • Modelo Intervencional: PARALELO
  • Mascaramento: SOLTEIRO

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
EXPERIMENTAL: L-citrulina intravenosa
Bolus IV de 150 mg/kg de L-citrulina no início do bypass, seguido pela adição de L-citrulina (200 μmol/L) ao fluido de reposição de filtração ou hemoconcentração usado durante o bypass. Mais L-citrulina (20 mg/kg) em bolus 30 minutos após a decanulação do bypass, imediatamente seguido por infusão contínua de 9 mg/kg/h de L-citrulina por 48 horas.
Medicamento: L-citrulina intravenosa
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo de L-Citrulina Intravenosa
Placebo administrado de acordo com o mesmo esquema da L-citrulina
Medicamento: Placebo de L-Citrulina Intravenosa
Placebo de L-Citrulina intravenosa administrado nos mesmos horários prescritos que o Droga L-Citrulina

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Níveis plasmáticos de L-citrulina
Prazo: Medido em sete pontos de tempo de amostra de sangue desde o início da cirurgia até o final da Infusão IV de Citrulina; 48 horas após a cirurgia ou na extubação, o que ocorrer primeiro.
Níveis sanguíneos de citrulina: 1. Amostra de linha de base na sala de cirurgia antes da circulação extracorpórea antes da administração do primeiro bolus de citrulina ou placebo 2. Imediatamente após o bolus 1 administrado na sala de cirurgia. 3. 30 minutos após a separação da Circulação Extracorpórea; imediatamente antes da administração do Bolus 2 e início da infusão contínua de Citrulina ou Placebo. 4. Seis horas após o início da infusão. 5. 12 horas após o início da infusão. 6. 24 horas após o início da infusão. 7. 48 horas após o início da infusão; ou sempre que a infusão for interrompida se antes de 48 horas.
Medido em sete pontos de tempo de amostra de sangue desde o início da cirurgia até o final da Infusão IV de Citrulina; 48 horas após a cirurgia ou na extubação, o que ocorrer primeiro.

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Ventilação Mecânica Invasiva Pós-Operatória (Média e DP)
Prazo: Medido em horas desde o final da cirurgia até a extubação, ou dia 30, o que ocorrer primeiro
A duração da ventilação mecânica invasiva pós-operatória foi calculada como o tempo em horas desde a separação da circulação extracorpórea até a extubação endotraqueal. Se um paciente necessitou de reintubação dentro de 24 horas após a extubação, o tempo de reintubação foi adicionado na análise principal. Em uma segunda análise, o tempo de reintubação não foi incluído.
Medido em horas desde o final da cirurgia até a extubação, ou dia 30, o que ocorrer primeiro
Ventilação Mecânica Invasiva Pós-Operatória (Média e Faixa)
Prazo: Medido em horas desde o final da cirurgia até a extubação ou dia 30, o que ocorrer primeiro
A duração da ventilação mecânica invasiva pós-operatória foi calculada como o tempo em horas desde a separação da circulação extracorpórea até a extubação endotraqueal. Se um paciente necessitou de reintubação dentro de 24 horas após a extubação, o tempo de reintubação foi adicionado na análise principal. Em uma segunda análise, o tempo de reintubação não foi incluído.
Medido em horas desde o final da cirurgia até a extubação ou dia 30, o que ocorrer primeiro
Duração Total do Suporte Respiratório
Prazo: Linha de base até a alta ou Dia 30, o que ocorrer primeiro
A análise incluiu qualquer suporte respiratório invasivo e não invasivo necessário durante o período do estudo
Linha de base até a alta ou Dia 30, o que ocorrer primeiro
Duração do inotrópico intravenoso pós-operatório
Prazo: Medido em 48 horas
A duração do uso de inotrópicos IV foi documentada desde o primeiro uso após a cirurgia até a conclusão da medicação do estudo na Hora 48 (ou seja, a duração do uso do inotrópico foi de no máximo 48 horas). Os pacientes que ainda estavam recebendo inotrópicos na Hora 48 foram censurados.
Medido em 48 horas
Pontuação total de inotrópicos
Prazo: Internação na UTIP até a hora 48

A dose de inotrópico foi calculada a cada hora no pós-operatório desde o momento da admissão na UTIP até a conclusão do medicamento do estudo usando o seguinte sistema de pontuação:

Dopamina (μg/kg/min) x 1 mais Dobutamina (μg/kg/min) x 1 mais Milrinona (μg/kg/min) x10 mais Epinefrina (Adrenalina) (μg/kg/min) x 100 mais Fenilefrina (μg/min) kg/min) x 100 mais norepinefrina (noradrenalina) (μg/kg/min) x 100

= Pontuação inotrópica total

Uma ANOVA foi realizada. Além disso, uma análise de variância de medidas repetidas foi usada para comparar o escore inotrópico total entre placebo e citrulina.
Internação na UTIP até a hora 48
Tempo em Medicamentos Vasoativos
Prazo: Hora 0 a Hora 48
O número total de horas com medicações vasoativas, incluindo nitroglicerina, nitroprussiato e vasopressina, foi calculado a partir do final da cirurgia até a descontinuação das medicações vasoativas ou final da medicação do estudo (hora 48), o que ocorrer primeiro
Hora 0 a Hora 48
Pontuação Vasoativa Total
Prazo: Hora 0 a Hora 48

O escore vasoativo reflete o suporte farmacológico exigido pelo sistema cardiovascular e é um bom preditor de mortalidade e morbidade em pacientes submetidos à cirurgia de bypass. Um escore vasoativo mais baixo representa menos suporte farmacológico e indicaria um risco menor de um desfecho clínico ruim. Portanto, qualquer efeito do tratamento seria indicado por uma pontuação mais baixa no grupo citrulina quando comparado ao grupo placebo.

Neste estudo, a pontuação foi calculada no pós-operatório desde o momento da separação do bypass até a conclusão do medicamento do estudo. O escore vasoativo foi calculado usando a seguinte fórmula:

Pontuação vasoativa total = dose de nitroglicerina + dose de nitroprussiato + dose de vasopressina

O valor mínimo é zero (ou seja, nenhuma droga vasoativa administrada), mas não é possível definir um máximo, pois depende totalmente da dose de cada droga vasoativa administrada.
Hora 0 a Hora 48
Duração da permanência na UTI
Prazo: Medido em horas desde o final da cirurgia até a alta da UTI ou dia 30, o que ocorrer primeiro
A duração da internação na UTI foi analisada uma vez como o número total de horas pós-operatórias passadas na UTI e uma vez como o número total de horas pós-operatórias que um paciente necessitou de ventilação mecânica pós-operatória ou inotrópico intravenoso contínuo ou suporte vasodilatador. A última combinação de parâmetros representa outro desfecho substituto para internação na UTI
Medido em horas desde o final da cirurgia até a alta da UTI ou dia 30, o que ocorrer primeiro
Ponto Final Composto: Cessação da Ventilação com Pressão Positiva e da Terapia Inotrópica
Prazo: Até a cessação da ventilação com pressão positiva e da terapia inotrópica ou dia 30, o que ocorrer primeiro
O endpoint composto compreendeu a duração mais longa do suporte ventilatório com pressão positiva ou da terapia inotrópica. Como o uso de inotrópicos só foi documentado até a hora 48 após a cirurgia (final do tratamento medicamentoso do estudo), os pacientes com uso de inotrópicos continuando até a hora 48 e com duração de ventilação mecânica ≤48 h foram censurados neste momento. Se a ventilação mecânica foi continuada além do ponto de tempo de 48 horas, a duração da ventilação mecânica foi usada na análise.
Até a cessação da ventilação com pressão positiva e da terapia inotrópica ou dia 30, o que ocorrer primeiro
Duração da Hospitalização
Prazo: Medido a partir do dia da cirurgia até a alta hospitalar ou dia 30, o que ocorrer primeiro
Medido a partir do dia da cirurgia até a alta hospitalar ou dia 30, o que ocorrer primeiro
Incidência de TVP aumentada (definida como pressão média sustentada da artéria pulmonar superior a 20 mm Hg por pelo menos 2 horas, medida durante as primeiras 48 horas
Prazo: Medido em horas desde o final da cirurgia até a extubação ou dia 30, o que ocorrer primeiro
Não havia dados suficientes para analisar as medições de ECO nas estatísticas resumidas. Além disso, a maioria das imagens era de qualidade muito baixa e os dados das avaliações do ECO eram insuficientes para determinar se os pacientes afetados tinham hipertensão pulmonar.
Medido em horas desde o final da cirurgia até a extubação ou dia 30, o que ocorrer primeiro
Duração da Drenagem Torácica
Prazo: Medido em horas desde o final da cirurgia até a remoção dos drenos torácicos ou dia 30, o que ocorrer primeiro
Medido em horas desde o final da cirurgia até a remoção dos drenos torácicos ou dia 30, o que ocorrer primeiro
Volume de Drenagem Torácica
Prazo: Medido em mililitros desde o final da cirurgia até a remoção dos drenos torácicos ou dia 30, o que ocorrer primeiro
Medido em mililitros desde o final da cirurgia até a remoção dos drenos torácicos ou dia 30, o que ocorrer primeiro
Sobrevivência
Prazo: Medido aos 28 dias após o reparo cirúrgico
Sobrevida pós-operatória de 28 dias e sobrevida até a alta
Medido aos 28 dias após o reparo cirúrgico
Número de pacientes com hipotensão clinicamente significativa.
Prazo: Pressão Arterial Média continuamente monitorada no pós-operatório na PCCU (Hora 0 a Hora 24) durante a infusão de Citrulina ou Placebo.

Os limites de pressão arterial média (PAM) específicos para a idade comparados entre os grupos citrulina e placebo serão usados ​​para determinar a hipotensão significativa.

Definido como MAP abaixo de um valor específico baseado na idade (bebês e idade de 1 ano, 40; ; idade de 2 anos, 44; idade de 3 anos, 47; idade de 4 anos, 50; idade de 5 anos, 52; idade de 6 anos, 53) , que durou mais de 30 minutos e não respondeu a intervenções terapêuticas, como administração de fluidos (bolus de volume) e aumento do suporte inotrópico.
Pressão Arterial Média continuamente monitorada no pós-operatório na PCCU (Hora 0 a Hora 24) durante a infusão de Citrulina ou Placebo.

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Concentrações de Arginina
Prazo: Linha de base até a hora 48
A citrulina é o precursor da arginina e do óxido nítrico. Os tempos de amostragem nominais foram linha de base, pós-bolus 1, pré-bolus 2 e horas 2, 6, 12, 24 e 48.
Linha de base até a hora 48
Concentrações de Óxido Nítrico
Prazo: Linha de base até a hora 48
A citrulina é o precursor da arginina e do óxido nítrico. Os tempos de amostragem nominais foram linha de base, pós-bolus 1, pré-bolus 2 e horas 2, 6, 12, 24 e 48.
Linha de base até a hora 48

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Asklepion Pharmaceuticals, LLC

Investigadores

  • Cadeira de estudo: Frederick E Barr, MD, Batson Children's Hospital, University of Mississippi Medical Center
  • Investigador principal: Catherine Krawczeski, MD, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
  • Investigador principal: Allan Doctor, MD, St. Louis Children's Medical Center

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de setembro de 2010

Conclusão Primária (REAL)

1 de abril de 2012

Conclusão do estudo (REAL)

1 de abril de 2012

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

6 de maio de 2010

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

9 de maio de 2010

Primeira postagem (ESTIMATIVA)

11 de maio de 2010

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (REAL)

27 de julho de 2022

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

21 de julho de 2022

Última verificação

1 de julho de 2022

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • CIT-002-01

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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