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L-citrulline intraveineuse pour traiter les enfants subissant une chirurgie de pontage cardiaque : protocole révisé

21 juillet 2022 mis à jour par: Asklepion Pharmaceuticals, LLC

Essai clinique de phase IB en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo pour déterminer la pharmacocinétique et l'innocuité d'un protocole révisé de L-citrulline intraveineuse (Citrupress®) par rapport à un placebo chez les enfants subissant un pontage cardiopulmonaire

Cet essai clinique déterminera l'innocuité et l'efficacité de la L-citrulline intraveineuse chez les enfants subissant une circulation extracorporelle pendant une chirurgie cardiaque. Les participants seront assignés au hasard à la L-citrulline ou à un placebo (une substance qui ne contient aucun médicament).

La citrulline est un bloc de construction protéique dans le corps qui peut se transformer en une autre substance, l'oxyde nitrique (NO), qui contrôle la pression artérielle dans les poumons. L'augmentation de la pression artérielle dans les poumons peut être un problème chirurgical important; cela peut également entraîner des problèmes après la chirurgie, tels qu'une hypertension artérielle pulmonaire sévère (hypertension pulmonaire), une augmentation du temps passé sur un appareil respiratoire et un séjour plus long dans l'unité de soins intensifs (USI). L'hypothèse de cette étude est que la supplémentation périopératoire avec de la citrulline intraveineuse augmentera la citrulline plasmatique, l'arginine et les métabolites NO et empêchera les élévations de la PVT postopératoire conduisant à une diminution de la durée de la ventilation mécanique invasive postopératoire.

L'objectif de cette étude est de déterminer dans un essai clinique multicentrique de phase IB randomisé et contrôlé par placebo si un protocole révisé d'administration intraveineuse de L-citrulline administrée en période périopératoire permet d'atteindre un taux plasmatique de citrulline > 100 umol/L chez les enfants subissant une réparation chirurgicale d'un septum auriculaire communication interventriculaire ou communication interventriculaire.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'augmentation du tonus vasculaire pulmonaire (TVP) peut compliquer l'évolution postopératoire des cinq interventions chirurgicales suivantes pour les malformations cardiaques congénitales : 1) réparation sans restriction de la communication interventriculaire (VSD) ; 2) réparation septale auriculo-ventriculaire (AVSD) ; 3) procédure de commutation artérielle pour la transposition des grandes artères (TGA) ; 4) procédure de dérivation Glenn bidirectionnelle ; et 5) Procédure de Fontan pour les lésions monoventriculaires. PVT est partiellement contrôlé par NO. L'arginine, précurseur du NO, est un produit du cycle de l'urée. Des données préliminaires ont été présentées concernant 169 nourrissons et enfants qui ont subi l'une des six interventions chirurgicales précédentes. Il a été constaté que la fonction du cycle de l'urée et les taux plasmatiques d'arginine étaient significativement diminués chez tous les participants. De plus, les participants avec une TVP accrue avaient des niveaux d'arginine significativement inférieurs à ceux des participants avec une TVP normale. Enfin, un polymorphisme génétique d'un seul nucléotide (SNP) dans l'enzyme limitant la vitesse du cycle de l'urée (carbamyl phosphate synthétase I [CPSl T1405N]) semble affecter les taux d'arginine plasmatique postopératoire et la PVT. On suppose que l'amélioration périopératoire de la fonction du cycle de l'urée avec l'intermédiaire clé du cycle de l'urée (citrulline) augmentera l'arginine plasmatique et les métabolites NO et empêchera les élévations de la TVP.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

22

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
        • Washington University Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

Pas plus vieux que 6 ans (ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Consentement éclairé signé par le représentant légal du sujet
  2. Sujets < 6 ans
  3. Sujets subissant une circulation extracorporelle pour la réparation d'une communication interauriculaire, d'une communication interventriculaire ou d'une communication interatrioventriculaire

Critère d'exclusion:

  1. Anomalies des artères ou des veines pulmonaires traitées chirurgicalement
  2. Nécessité préopératoire d'une ventilation mécanique invasive ou d'un soutien inotrope intraveineux
  3. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec les objectifs de l'étude

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: LA PRÉVENTION
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: SEUL

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: L-Citrulline intraveineuse
Bolus IV de 150 mg/kg de L-citrulline au début du pontage, suivi d'un ajout de L-citrulline (200 μmol/L) au liquide de remplacement de la filtration ou de l'hémoconcentration utilisé pendant le pontage. Plus bolus de L-citrulline (20 mg/kg) 30 minutes après la décanulation du pontage, immédiatement suivi d'une perfusion continue de L-citrulline de 9 mg/kg/h pendant 48 heures.
Médicament: L-Citrulline intraveineuse
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo de la L-Citrulline intraveineuse
Placebo administré selon le même schéma que la L-citrulline
Médicament: Placebo de la L-Citrulline intraveineuse
Placebo de L-Citrulline par voie intraveineuse administré aux mêmes moments prescrits que le médicament L-Citrulline

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Niveaux plasmatiques de L-citrulline
Délai: Mesuré en sept points de temps d'échantillon de sang depuis le début de la chirurgie jusqu'à la fin de la perfusion IV de citrulline ; à 48 heures après l'opération ou à l'extubation, selon la première éventualité.
Concentrations sanguines de citrulline : 1. Échantillon de base en salle d'opération avant le pontage cardiopulmonaire avant l'administration du premier bolus de citrulline ou de placebo 2. Immédiatement après l'administration du bolus 1 en salle d'opération. 3. 30 minutes après la séparation du pontage cardiopulmonaire ; immédiatement avant l'administration du bolus 2 et le début de la perfusion continue de citrulline ou de placebo. 4. Six heures après le début de la perfusion. 5. 12 heures après le début de la perfusion. 6. 24 heures après le début de la perfusion. 7. 48 heures après le début de la perfusion ; ou chaque fois que la perfusion est interrompue si avant 48 heures.
Mesuré en sept points de temps d'échantillon de sang depuis le début de la chirurgie jusqu'à la fin de la perfusion IV de citrulline ; à 48 heures après l'opération ou à l'extubation, selon la première éventualité.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Ventilation mécanique invasive postopératoire (moyenne et SD)
Délai: Mesuré en heures depuis la fin de la chirurgie jusqu'à l'extubation, ou le jour 30, selon la première éventualité
La durée de la ventilation mécanique invasive postopératoire a été dérivée comme le temps en heures depuis la séparation de la circulation extracorporelle jusqu'à l'extubation endotrachéale. Si un patient nécessitait une réintubation dans les 24 heures suivant l'extubation, le temps de réintubation était ajouté dans l'analyse principale. Dans une deuxième analyse, le temps de réintubation n'a pas été inclus.
Mesuré en heures depuis la fin de la chirurgie jusqu'à l'extubation, ou le jour 30, selon la première éventualité
Ventilation mécanique invasive postopératoire (médiane et étendue)
Délai: Mesuré en heures depuis la fin de la chirurgie jusqu'à l'extubation ou au jour 30, selon la première éventualité
La durée de la ventilation mécanique invasive postopératoire a été dérivée comme le temps en heures depuis la séparation de la circulation extracorporelle jusqu'à l'extubation endotrachéale. Si un patient nécessitait une réintubation dans les 24 heures suivant l'extubation, le temps de réintubation était ajouté dans l'analyse principale. Dans une deuxième analyse, le temps de réintubation n'a pas été inclus.
Mesuré en heures depuis la fin de la chirurgie jusqu'à l'extubation ou au jour 30, selon la première éventualité
Durée totale de l'assistance respiratoire
Délai: Ligne de base jusqu'au congé ou Jour 30, selon la première éventualité
L'analyse comprenait toute assistance respiratoire invasive et non invasive requise pendant la période d'étude
Ligne de base jusqu'au congé ou Jour 30, selon la première éventualité
Durée de l'inotrope intraveineux postopératoire
Délai: Mesuré à 48 heures
La durée d'utilisation des inotropes IV a été documentée à partir du moment de la première utilisation après la chirurgie jusqu'à la fin du médicament à l'étude à l'heure 48 (c'est-à-dire que la durée d'utilisation des inotropes était au maximum de 48 heures). Les patients recevant encore des inotropes à l'heure 48 ont été censurés.
Mesuré à 48 heures
Score total d'inotropes
Délai: Admission PICU jusqu'à l'heure 48

La dose d'inotrope a été calculée chaque heure après l'opération à partir du moment de l'admission à l'USIP jusqu'à la fin du médicament à l'étude en utilisant le système de notation suivant :

Dopamine (μg/kg/min) x 1 plus Dobutamine (μg/kg/min) x 1 plus Milrinone (μg/kg/min) x 10 plus Épinéphrine (Adrénaline) (μg/kg/min) x 100 plus Phényléphrine (μg/ kg/min) x 100 plus norépinéphrine (noradrénaline) (μg/kg/min) x 100

= Score inotrope total

Une ANOVA a été réalisée. De plus, une analyse de variance à mesures répétées a été utilisée pour comparer le score total d'inotrope entre le placebo et la citrulline.
Admission PICU jusqu'à l'heure 48
Temps sur les médicaments vasoactifs
Délai: Heure 0 à Heure 48
Le nombre total d'heures sur les médicaments vasoactifs, y compris la nitroglycérine, le nitroprussiate et la vasopressine, a été calculé à partir de la fin de la chirurgie jusqu'à l'arrêt des médicaments vasoactifs ou à la fin du médicament à l'étude (heure 48), selon la première éventualité
Heure 0 à Heure 48
Score vasoactif total
Délai: Heure 0 à Heure 48

Le score vasoactif reflète le soutien pharmacologique requis par le système cardiovasculaire et est un bon prédicteur de la mortalité et de la morbidité chez les patients subissant un pontage. Un score vasoactif inférieur représente moins de soutien pharmacologique et indiquerait un risque plus faible de mauvais résultat clinique. Par conséquent, tout effet du traitement serait indiqué par un score inférieur dans le groupe citrulline par rapport au groupe placebo.

Dans cette étude, le score a été calculé après l'opération à partir du moment de la séparation du pontage jusqu'à la fin du médicament à l'étude. Le score vasoactif a été calculé à l'aide de la formule suivante :

Score vasoactif total = dose de nitroglycérine + dose de nitroprussiate + dose de vasopressine

La valeur minimale est zéro (c'est-à-dire aucun médicament vasoactif administré), mais il n'est pas possible de définir un maximum car cela dépend entièrement de la dose de chaque médicament vasoactif administré.
Heure 0 à Heure 48
Durée du séjour aux soins intensifs
Délai: Mesuré en heures entre la fin de la chirurgie et la sortie de l'USI ou le jour 30, selon la première éventualité
La durée du séjour en USI a été analysée une fois comme le nombre total d'heures postopératoires passées en USI et une fois comme le nombre total d'heures postopératoires pendant lesquelles un patient a eu besoin d'un ventilateur mécanique postopératoire ou d'un soutien inotrope ou vasodilatateur intraveineux continu. Cette dernière combinaison de paramètres représente un autre paramètre de substitution pour le séjour en soins intensifs
Mesuré en heures entre la fin de la chirurgie et la sortie de l'USI ou le jour 30, selon la première éventualité
Critère composite : arrêt de la ventilation à pression positive et de la thérapie inotrope
Délai: Jusqu'à l'arrêt de la ventilation en pression positive et du traitement inotrope ou au jour 30, selon la première éventualité
Le critère composite comprenait la durée la plus longue de l'assistance ventilatoire à pression positive ou de la thérapie inotrope. Étant donné que l'utilisation d'inotropes n'a été documentée que jusqu'à l'heure 48 après la chirurgie (fin du traitement médicamenteux de l'étude), les patients dont l'utilisation d'inotropes s'est poursuivie jusqu'à l'heure 48 et avec une durée de ventilation mécanique ≤ 48 h ont été censurés à ce moment. Si la ventilation mécanique a été poursuivie au-delà du point de temps de 48 heures, la durée de la ventilation mécanique a été utilisée dans l'analyse.
Jusqu'à l'arrêt de la ventilation en pression positive et du traitement inotrope ou au jour 30, selon la première éventualité
Durée d'hospitalisation
Délai: Mesuré à partir du jour de la chirurgie jusqu'à la sortie de l'hôpital ou au jour 30, selon la première éventualité
Mesuré à partir du jour de la chirurgie jusqu'à la sortie de l'hôpital ou au jour 30, selon la première éventualité
Incidence d'augmentation de la TVP (définie comme une pression artérielle pulmonaire moyenne soutenue supérieure à 20 mm Hg pendant au moins 2 heures, mesurée au cours des 48 premières heures
Délai: Mesuré en heures depuis la fin de la chirurgie jusqu'à l'extubation ou au jour 30, selon la première éventualité
Il n'y avait pas suffisamment de données pour analyser les mesures d'ECHO dans les statistiques récapitulatives. De plus, la plupart des images étaient de très mauvaise qualité et les données des évaluations ECHO étaient insuffisantes pour déterminer si les patients concernés souffraient d'hypertension pulmonaire.
Mesuré en heures depuis la fin de la chirurgie jusqu'à l'extubation ou au jour 30, selon la première éventualité
Durée du drainage du drain thoracique
Délai: Mesuré en heures à partir de la fin de la chirurgie jusqu'au retrait des drains thoraciques ou au jour 30, selon la première éventualité
Mesuré en heures à partir de la fin de la chirurgie jusqu'au retrait des drains thoraciques ou au jour 30, selon la première éventualité
Volume de drainage du drain thoracique
Délai: Mesuré en millilitres à partir de la fin de la chirurgie jusqu'au retrait des drains thoraciques ou au jour 30, selon la première éventualité
Mesuré en millilitres à partir de la fin de la chirurgie jusqu'au retrait des drains thoraciques ou au jour 30, selon la première éventualité
Survie
Délai: Mesuré à 28 jours après la réparation chirurgicale
Survie postopératoire à 28 jours et survie à la sortie
Mesuré à 28 jours après la réparation chirurgicale
Nombre de patients présentant une hypotension cliniquement significative.
Délai: Pression artérielle moyenne telle que surveillée en continu après l'opération dans le PCCU (heure 0 à heure 24) pendant la perfusion de citrulline ou de placebo.

Les limites de pression artérielle moyenne (PAM) spécifiques à l'âge comparées entre les groupes citrulline et placebo seront utilisées pour déterminer une hypotension significative.

Défini comme MAP en dessous d'une valeur spécifique basée sur l'âge (nourrissons et âge 1 an, 40 ; ; âge 2 ans, 44 ; âge 3 ans, 47 ; âge 4 ans, 50 ; âge 5 ans, 52 ; âge 6 ans, 53) , qui a duré plus de 30 minutes et n'a pas répondu aux interventions thérapeutiques telles que l'administration de liquide (bolus volumique) et l'augmentation du soutien inotrope.
Pression artérielle moyenne telle que surveillée en continu après l'opération dans le PCCU (heure 0 à heure 24) pendant la perfusion de citrulline ou de placebo.

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Concentrations d'arginine
Délai: Ligne de base à l'heure 48
La citrulline est le précurseur de l'arginine et de l'oxyde nitrique. Les durées d'échantillonnage nominales étaient la ligne de base, le post-bolus 1, le pré-bolus 2 et les heures 2, 6, 12, 24 et 48.
Ligne de base à l'heure 48
Concentrations d'oxyde nitrique
Délai: Ligne de base à l'heure 48
La citrulline est le précurseur de l'arginine et de l'oxyde nitrique. Les durées d'échantillonnage nominales étaient la ligne de base, le post-bolus 1, le pré-bolus 2 et les heures 2, 6, 12, 24 et 48.
Ligne de base à l'heure 48

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Asklepion Pharmaceuticals, LLC

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Frederick E Barr, MD, Batson Children's Hospital, University of Mississippi Medical Center
  • Chercheur principal: Catherine Krawczeski, MD, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
  • Chercheur principal: Allan Doctor, MD, St. Louis Children's Medical Center

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 septembre 2010

Achèvement primaire (RÉEL)

1 avril 2012

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 avril 2012

Dates d'inscription aux études

Première soumission

6 mai 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

9 mai 2010

Première publication (ESTIMATION)

11 mai 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

27 juillet 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

21 juillet 2022

Dernière vérification

1 juillet 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CIT-002-01

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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