Un estudio piloto para evaluar el uso del inhibidor de la esterasa C1 (humano) en pacientes con rechazo agudo mediado por anticuerpos

EXPERIMENTAL: Inhibidor de C1 esterasa (humano)

Los sujetos debían recibir inhibidor de la esterasa C1 por vía intravenosa a una velocidad de aproximadamente 1 ml por minuto según lo toleraran. Los sujetos debían recibir un total de 7 dosis durante un período de 2 semanas: una infusión IV inicial de 5000 U (que no supere las 100 U/kg) el día 1, seguida de 2500 U (que no supere las 50 U/kg) IV los días 3, 5, 7, 9, 11 y 13

Biológico: Inhibidor de C1 esterasa (humano)

Otros nombres:

• C1 INH-nf

PLACEBO_COMPARADOR: Solución salina normal

placebo infundido como arriba

Biológico: Placebo

Cambio desde el inicio en los criterios de valoración de histopatología

La biopsia del día 20 (después del tratamiento) especificada en el protocolo se comparó con la biopsia de calificación para evaluar los cambios en la histopatología para microscopía de luz e inmunofluorescencia. El patólogo central proporcionó la siguiente información categórica de la biopsia calificada en un AMR Scorecard: Puntaje C4d (0-100), Puntaje de margen (0-100) Puntaje de glomerulitis (0-100), Puntaje de vasculitis (0-100), Puntaje de glomeruloesclerosis (0-100), puntuación de glomerulopatía crónica (0-100), puntuación de fibrosis intersticial (0-100) y puntuación de vasculitis crónica (0-100), siendo 0 ausencia de histopatología anormal. La biopsia de aloinjerto renal "calificada" se realizó como estándar de atención (SOC) dentro de los 12 meses posteriores al trasplante y antes de la selección para este estudio. La primera dosis del fármaco del estudio (Día 1) se administró dentro de las 72 horas posteriores a la biopsia de calificación. Un cambio negativo desde el inicio indica que la histopatología ha mejorado. El criterio de valoración incluye sujetos con biopsias de calificación y del día 20.

Número de participantes con resolución del episodio calificador de rechazo mediado por anticuerpos (AMR)

La biopsia de aloinjerto renal "calificante" se realizó como tratamiento estándar dentro de los 12 meses posteriores al trasplante y antes de la selección. La biopsia de calificación se usó para establecer el diagnóstico de AMR y se evaluó todo lo siguiente para obtener evaluaciones de referencia: la presencia de C4d e infiltración de monocitos o neutrófilos alrededor de los capilares peritubulares (PTC) y/o glomérulos. El patólogo central proporcionó la siguiente información de la biopsia calificada en una tarjeta de puntuación AMR: puntuación C4d, puntuación de glomerulitis, puntuación de vasculitis, puntuación de glomeruloesclerosis, puntuación de glomerulopatía crónica, puntuación de fibrosis intersticial y puntuación de vasculitis crónica. Se utilizó el sistema de puntuación AMR de Banff para resumir estas puntuaciones. La determinación de la resolución se realizó en base a criterios clínicos (mejoría de la creatinina sérica ± disminución del título de DSA y/o aumento de la diuresis) e histopatológicos. La primera dosis del fármaco del estudio (Día 1) se administró dentro de las 72 horas posteriores a la biopsia de calificación.

Cambio desde el inicio en la creatinina sérica

La función del injerto se evaluó midiendo la creatinina sérica. El nivel de creatinina sérica se obtuvo directamente de los resultados de laboratorio. El valor inicial fue el último valor recopilado antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Un cambio negativo desde el inicio indica que los niveles de creatinina sérica han disminuido. Se recogieron valores para el día 90 +/= 14 días.

Cambio desde el inicio en el aclaramiento de creatinina

La función del injerto se evaluó midiendo el aclaramiento de creatinina. El aclaramiento de creatinina se calculó mediante la fórmula de Cockcroft-Gault. El valor inicial fue el último valor recopilado antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Un cambio positivo desde la línea de base indica que la tasa de eliminación ha aumentado. Se recogieron valores para el día 90 +/= 14 días.

Número de sesiones de plasmaféresis

De ser necesario, la terapia de rescate incluyó plasmaféresis. Los centros participantes utilizaron la plasmaféresis para la desensibilización, en caso necesario, antes del trasplante y también para el tratamiento de la RAM aguda. La terapia de plasmaféresis se realizó para el episodio calificador de AMR de acuerdo con los estándares en el sitio de investigación ya discreción del investigador. Las sesiones incluyen las anteriores a la primera dosis. Si la terapia de plasmaféresis se produjo el mismo día que la dosificación del fármaco del estudio, el fármaco del estudio se administró después de completar la sesión de plasmaféresis.

Número de participantes que requirieron esplenectomía de rescate

De ser necesario, la terapia de rescate incluyó esplenectomía.

Número de muertes

Número de participantes con falla del aloinjerto

El fracaso del aloinjerto se determinó por la presencia de los siguientes criterios: nefrectomía actual del aloinjerto renal y/o una determinación clínica de que el aloinjerto dejó de funcionar de manera irreversible e irrevocable.

Concentraciones séricas del antígeno inhibidor de C1 (C1 INH)

Se usaron muestras de plasma para la determinación de las concentraciones de C1 INH antigénico. Los parámetros farmacocinéticos (PK) primarios se calcularon usando datos de concentración versus tiempo corregidos de línea base después de la última dosis y técnicas no compartimentales, según corresponda. Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos: concentración inicial (Cbaseline), concentración máxima (Cmax), concentración promedio en estado estacionario (Cav,ss), tiempo hasta la concentración máxima (tmax), concentración mínima (Cmin), área bajo la concentración- curva de tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración cuantificable en el tiempo t (AUC0-t). Se recogió sangre el día 13 en los puntos de tiempo indicados. Si la plasmaféresis se realizó en un día de dosificación, las muestras de sangre se obtuvieron antes de la plasmaféresis, antes de la administración del fármaco del estudio (posplasmaféresis) y en puntos de tiempo relativos al inicio de la infusión.

Concentraciones séricas de actividad funcional C1 INH

Se usaron muestras de plasma para la determinación de las concentraciones funcionales de C1 INH. Los parámetros farmacocinéticos (PK) primarios se calcularon usando datos de concentración versus tiempo corregidos de línea base después de la última dosis y técnicas no compartimentales, según corresponda. Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos: concentración inicial (Cbaseline), concentración máxima (Cmax), concentración promedio en estado estacionario (Cav,ss), tiempo hasta la concentración máxima (tmax), concentración mínima (Cmin), área bajo la concentración- curva de tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración cuantificable en el tiempo t (AUC0-t). Se recogió sangre el día 13 en los puntos de tiempo indicados. Si la plasmaféresis se realizó en un día de dosificación, las muestras de sangre se obtuvieron antes de la plasmaféresis, antes de la administración del fármaco del estudio (posplasmaféresis) y en puntos de tiempo relativos al inicio de la infusión.

Tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de C1 INH

Las muestras de plasma se utilizaron para la determinación de las concentraciones de C1 INH antigénicas y funcionales. Los parámetros farmacocinéticos (PK) primarios se calcularon usando datos de concentración versus tiempo corregidos de línea base después de la última dosis y técnicas no compartimentales, según corresponda. Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos: concentración inicial (Cbaseline), concentración máxima (Cmax), concentración promedio en estado estacionario (Cav,ss), tiempo hasta la concentración máxima (tmax), concentración mínima (Cmin), área bajo la concentración- curva de tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración cuantificable en el tiempo t (AUC0-t). Se recogió sangre el día 13 en los puntos de tiempo indicados. Si la plasmaféresis se realizó en un día de dosificación, las muestras de sangre se obtuvieron antes de la plasmaféresis, antes de la administración del fármaco del estudio (posplasmaféresis) y en puntos de tiempo relativos al inicio de la infusión.

Área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del antígeno C1 INH

Se usaron muestras de plasma para la determinación de los parámetros C1 INH antigénicos. Los parámetros farmacocinéticos (PK) primarios se calcularon usando datos de concentración versus tiempo corregidos de línea base después de la última dosis y técnicas no compartimentales, según corresponda. Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos: concentración inicial (Cbaseline), concentración máxima (Cmax), concentración promedio en estado estacionario (Cav,ss), tiempo hasta la concentración máxima (tmax), concentración mínima (Cmin) y área bajo la concentración -curva de tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración cuantificable en el tiempo t (AUC0-t). Se recogió sangre el día 13 en los puntos de tiempo indicados. Si la plasmaféresis se realizó en un día de dosificación, las muestras de sangre se obtuvieron antes de la plasmaféresis, antes de la administración del fármaco del estudio (posplasmaféresis) y en puntos de tiempo relativos al inicio de la infusión.

Área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de la actividad funcional C1 INH

Se usaron muestras de plasma para la determinación de los parámetros funcionales de C1 INH. Los parámetros farmacocinéticos (PK) primarios se calcularon usando datos de concentración versus tiempo corregidos de línea base después de la última dosis y técnicas no compartimentales, según corresponda. Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos: concentración inicial (Cbaseline), concentración máxima (Cmax), concentración promedio en estado estacionario (Cav,ss), tiempo hasta la concentración máxima (tmax), concentración mínima (Cmin) y área bajo la concentración -curva de tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración cuantificable en el tiempo t (AUC0-t). Se recogió sangre el día 13 en los puntos de tiempo indicados. Si la plasmaféresis se realizó en un día de dosificación, las muestras de sangre se obtuvieron antes de la plasmaféresis, antes de la administración del fármaco del estudio (posplasmaféresis) y en puntos de tiempo relativos al inicio de la infusión.