Пилотное исследование по оценке использования ингибитора С1-эстеразы (человека) у пациентов с острым отторжением, опосредованным антителами

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Ингибитор эстеразы C1 (человек)

Субъекты должны были получать ингибитор С1-эстеразы внутривенно со скоростью примерно 1 мл в минуту в зависимости от переносимости. Субъекты должны были получить в общей сложности 7 доз в течение 2-недельного периода: начальная внутривенная инфузия 5000 ЕД (не более 100 ЕД/кг) в 1-й день, затем 2500 ЕД (не более 50 ЕД/кг) внутривенно. в дни 3, 5, 7, 9, 11 и 13

Биологический: Ингибитор эстеразы C1 (человек)

Другие имена:

• C1 INH-нф

PLACEBO_COMPARATOR: Физиологический раствор

плацебо, введенное, как указано выше

Биологический: Плацебо

Изменение по сравнению с исходным уровнем конечных точек гистопатологии

Биопсия, указанная в протоколе на 20-й день (после лечения), сравнивалась с квалификационной биопсией для оценки изменений гистопатологии при световой и иммунофлуоресцентной микроскопии. Центральный патологоанатом предоставил следующую категориальную информацию из квалификационной биопсии в оценочной карте AMR: оценка C4d (0-100), оценка маргинации (0-100), оценка гломерулита (0-100), оценка васкулита (0-100), оценка гломерулосклероза (0-100), показатель хронической гломерулопатии (0-100), показатель интерстициального фиброза (0-100) и показатель хронического васкулита (0-100), где 0 означает отсутствие аномальной гистопатологии. «Квалификационная» биопсия почечного аллотрансплантата была выполнена в качестве стандарта лечения (SOC) в течение 12 месяцев после трансплантации и до скрининга для этого исследования. Первую дозу исследуемого препарата (день 1) вводили в течение 72 часов после квалификационной биопсии. Отрицательное изменение по сравнению с исходным уровнем указывает на улучшение гистопатологии. Конечная точка включает субъектов как с квалификационной биопсией, так и с биопсией на 20-й день.

Количество участников, разрешивших квалифицирующий эпизод антитело-опосредованного отторжения (AMR)

«Квалификационная» биопсия почечного аллотрансплантата выполнялась в качестве стандарта лечения в течение 12 месяцев после трансплантации и до скрининга. Квалификационная биопсия использовалась для установления диагноза УПП и оценивалась по всем следующим параметрам для получения исходных оценок: наличие C4d и инфильтрация моноцитами или нейтрофилами вокруг перитубулярных капилляров (ПТК) и/или клубочков. Центральный патологоанатом предоставил следующую информацию из квалификационной биопсии в оценочной карте AMR: оценка C4d, оценка гломерулита, оценка васкулита, оценка гломерулосклероза, оценка хронической гломерулопатии, оценка интерстициального фиброза и оценка хронического васкулита. Для суммирования этих баллов использовалась система подсчета очков Banff AMR. Разрешение определяли на основании клинических критериев (улучшение уровня креатинина в сыворотке ± снижение титра ДСА и/или увеличение диуреза) и гистопатологии. Первую дозу исследуемого препарата (день 1) вводили в течение 72 часов после квалификационной биопсии.

Изменение сывороточного креатинина по сравнению с исходным уровнем

Функцию трансплантата оценивали путем измерения креатинина в сыворотке. Уровень креатинина в сыворотке был получен непосредственно из лабораторных результатов. Исходным уровнем было последнее значение, полученное перед введением первой дозы исследуемого препарата. Отрицательное изменение по сравнению с исходным уровнем указывает на снижение уровня креатинина в сыворотке. Были собраны значения на 90-й день +/= 14 дней.

Изменение клиренса креатинина по сравнению с исходным уровнем

Функцию трансплантата оценивали путем измерения клиренса креатинина. Клиренс креатинина рассчитывали по формуле Кокрофта-Голта. Исходным уровнем было последнее значение, полученное перед введением первой дозы исследуемого препарата. Положительное изменение по сравнению с исходным уровнем указывает на то, что скорость выведения увеличилась. Были собраны значения на 90-й день +/= 14 дней.

Количество сеансов плазмафереза

При необходимости в неотложную терапию включали плазмаферез. Участвующие центры использовали плазмаферез для десенсибилизации, при необходимости, перед трансплантацией, а также для лечения острого УПП. Терапию плазмаферезом проводили для квалифицирующего эпизода УПП в соответствии со стандартами в исследовательском центре и по усмотрению исследователя. Сеансы включают сеансы до первой дозы. Если терапия плазмаферезом проводилась в тот же день, что и введение дозы исследуемого препарата, исследуемый препарат вводили после завершения сеанса плазмафереза.

Количество участников, которым потребовалась спасительная спленэктомия

При необходимости неотложная терапия включала спленэктомию.

Количество смертей

Количество участников с отказом аллотрансплантата

Несостоятельность аллотрансплантата определяли по наличию следующих критериев: текущая нефрэктомия почечного аллотрансплантата и/или клиническое определение того, что аллотрансплантат необратимо и безвозвратно перестал функционировать.

Сывороточные концентрации антигена ингибитора C1 (C1 INH)

Образцы плазмы использовали для определения концентраций антигенного C1 INH. Первичные фармакокинетические (ФК) параметры рассчитывали с использованием данных зависимости концентрации от времени с поправкой на исходный уровень после введения последней дозы и некомпартментных методов, в зависимости от обстоятельств. Были рассчитаны следующие фармакокинетические параметры: исходная концентрация (Cбазовый уровень), максимальная концентрация (Cmax), средняя концентрация в стационарном состоянии (Cav,ss), время достижения максимальной концентрации (tmax), минимальная концентрация (Cmin), площадь под концентрацией- временная кривая от нулевого времени до последней измеряемой концентрации в момент времени t (AUC0-t). Кровь собирали на 13-й день в указанные моменты времени. Если плазмаферез проводился в день дозирования, образцы крови брали перед плазмаферезом, до введения исследуемого препарата (после плазмафереза) и в моменты времени относительно начала инфузии.

Сывороточные концентрации функциональной активности C1 INH

Образцы плазмы использовали для определения функциональных концентраций C1 INH. Первичные фармакокинетические (ФК) параметры рассчитывали с использованием данных зависимости концентрации от времени с поправкой на исходный уровень после введения последней дозы и некомпартментных методов, в зависимости от обстоятельств. Были рассчитаны следующие фармакокинетические параметры: исходная концентрация (Cбазовый уровень), максимальная концентрация (Cmax), средняя концентрация в стационарном состоянии (Cav,ss), время достижения максимальной концентрации (tmax), минимальная концентрация (Cmin), площадь под концентрацией- временная кривая от нулевого времени до последней измеряемой концентрации в момент времени t (AUC0-t). Кровь собирали на 13-й день в указанные моменты времени. Если плазмаферез проводился в день дозирования, образцы крови брали перед плазмаферезом, до введения исследуемого препарата (после плазмафереза) и в моменты времени относительно начала инфузии.

Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) C1 INH

Образцы плазмы использовали для определения концентраций антигенного и функционального C1 INH. Первичные фармакокинетические (ФК) параметры рассчитывали с использованием данных зависимости концентрации от времени с поправкой на исходный уровень после введения последней дозы и некомпартментных методов, в зависимости от обстоятельств. Были рассчитаны следующие фармакокинетические параметры: исходная концентрация (Cбазовый уровень), максимальная концентрация (Cmax), средняя концентрация в стационарном состоянии (Cav,ss), время достижения максимальной концентрации (tmax), минимальная концентрация (Cmin), площадь под концентрацией- временная кривая от нулевого времени до последней измеряемой концентрации в момент времени t (AUC0-t). Кровь собирали на 13-й день в указанные моменты времени. Если плазмаферез проводился в день дозирования, образцы крови брали перед плазмаферезом, до введения исследуемого препарата (после плазмафереза) и в моменты времени относительно начала инфузии.

Площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) антигена C1 INH

Образцы плазмы использовали для определения антигенных параметров C1 INH. Первичные фармакокинетические (ФК) параметры рассчитывали с использованием данных зависимости концентрации от времени с поправкой на исходный уровень после введения последней дозы и некомпартментных методов, в зависимости от обстоятельств. Были рассчитаны следующие фармакокинетические параметры: исходная концентрация (Cбазовый уровень), максимальная концентрация (Cmax), средняя концентрация в стационарном состоянии (Cav,ss), время достижения максимальной концентрации (tmax), минимальная концентрация (Cmin) и площадь под концентрацией. - временная кривая от нулевого момента времени до последней измеряемой концентрации в момент времени t (AUC0-t). Кровь собирали на 13-й день в указанные моменты времени. Если плазмаферез проводился в день дозирования, образцы крови брали перед плазмаферезом, до введения исследуемого препарата (после плазмафереза) и в моменты времени относительно начала инфузии.

Площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) функциональной активности C1 INH

Образцы плазмы использовали для определения функциональных параметров C1 INH. Первичные фармакокинетические (ФК) параметры рассчитывали с использованием данных зависимости концентрации от времени с поправкой на исходный уровень после введения последней дозы и некомпартментных методов, в зависимости от обстоятельств. Были рассчитаны следующие фармакокинетические параметры: исходная концентрация (Cбазовый уровень), максимальная концентрация (Cmax), средняя концентрация в стационарном состоянии (Cav,ss), время достижения максимальной концентрации (tmax), минимальная концентрация (Cmin) и площадь под концентрацией. - временная кривая от нулевого момента времени до последней измеряемой концентрации в момент времени t (AUC0-t). Кровь собирали на 13-й день в указанные моменты времени. Если плазмаферез проводился в день дозирования, образцы крови брали перед плазмаферезом, до введения исследуемого препарата (после плазмафереза) и в моменты времени относительно начала инфузии.