Eine Pilotstudie zur Bewertung der Verwendung von C1-Esterase-Inhibitor (Mensch) bei Patienten mit akuter Antikörper-vermittelter Abstoßung

EXPERIMENTAL: C1-Esterase-Inhibitor (Mensch)

Die Probanden sollten den C1-Esterase-Inhibitor intravenös mit einer Rate von etwa 1 ml pro Minute je nach Verträglichkeit erhalten. Die Probanden sollten über einen Zeitraum von 2 Wochen insgesamt 7 Dosen erhalten: eine anfängliche IV-Infusion von 5000 E (nicht mehr als 100 E/kg) am Tag 1, gefolgt von 2500 E (nicht mehr als 50 E/kg) IV an den Tagen 3, 5, 7, 9, 11 und 13

Biologisch: C1-Esterase-Inhibitor (Mensch)

Andere Namen:

• C1 INH-nf

PLACEBO_COMPARATOR: Normale Kochsalzlösung

Placebo wie oben infundiert

Biologisch: Placebo

Änderung gegenüber Baseline in Histopathologie-Endpunkten

Die protokollspezifische Biopsie an Tag 20 (nach der Behandlung) wurde mit der qualifizierenden Biopsie verglichen, um Veränderungen in der Histopathologie für die Licht- und Immunfluoreszenzmikroskopie zu beurteilen. Der zentrale Pathologe lieferte die folgenden kategorischen Informationen aus der qualifizierenden Biopsie in einer AMR-Scorecard: C4d-Score (0-100), Marginations-Score (0-100), Glomerulitis-Score (0-100), Vaskulitis-Score (0-100), Glomerulosklerose-Score (0–100), Chronic Glomerulopathy Score (0–100), Interstitial Fibrosis Score (0–100) und Chronic Vasculitis Score (0–100), wobei 0 das Fehlen einer abnormen Histopathologie bedeutet. Die „qualifizierende“ Nieren-Allotransplantat-Biopsie wurde als Behandlungsstandard (SOC) innerhalb von 12 Monaten nach der Transplantation und vor dem Screening für diese Studie durchgeführt. Die erste Dosis des Studienmedikaments (Tag 1) wurde innerhalb von 72 Stunden nach der qualifizierenden Biopsie verabreicht. Eine negative Änderung gegenüber dem Ausgangswert zeigt an, dass sich die Histopathologie verbessert hat. Der Endpunkt umfasst Probanden mit sowohl qualifizierenden als auch Tag-20-Biopsien.

Anzahl der Teilnehmer mit Auflösung der qualifizierenden Episode der Antikörper-vermittelten Abstoßung (AMR)

Die „qualifizierende“ Nieren-Allotransplantat-Biopsie wurde als Behandlungsstandard innerhalb von 12 Monaten nach der Transplantation und vor dem Screening durchgeführt. Die qualifizierende Biopsie wurde verwendet, um die Diagnose einer AMR zu stellen, und wurde für alle folgenden Punkte ausgewertet, um Ausgangswerte zu erhalten: Vorhandensein von C4d und Infiltration von Monozyten oder Neutrophilen um die peritubulären Kapillaren (PTCs) und/oder Glomeruli. Der zentrale Pathologe lieferte die folgenden Informationen aus der qualifizierenden Biopsie in einer AMR-Scorecard: C4d-Score, Glomerulitis-Score, Vaskulitis-Score, Glomerulosklerose-Score, chronischer Glomerulopathie-Score, interstitieller Fibrose-Score und chronischer Vaskulitis-Score. Das Banff AMR Scoring System wurde verwendet, um diese Scores zusammenzufassen. Die Bestimmung der Auflösung erfolgte auf der Grundlage klinischer Kriterien (Verbesserung des Serumkreatinins ± Abnahme des DSA-Titers und/oder Erhöhung der Urinausscheidung) und der Histopathologie. Die erste Dosis des Studienmedikaments (Tag 1) wurde innerhalb von 72 Stunden nach der qualifizierenden Biopsie verabreicht.

Veränderung des Serumkreatinins gegenüber dem Ausgangswert

Die Transplantatfunktion wurde durch Messung des Serumkreatinins beurteilt. Der Serumkreatininspiegel wurde direkt aus den Laborergebnissen erhalten. Der Ausgangswert war der letzte Wert, der vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhoben wurde. Eine negative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert zeigt an, dass die Serum-Kreatininspiegel gesunken sind. Werte für Tag 90 wurden +/= 14 Tage gesammelt.

Veränderung der Kreatinin-Clearance gegenüber dem Ausgangswert

Die Transplantatfunktion wurde durch Messen der Kreatinin-Clearance bewertet. Die Kreatinin-Clearance wurde nach der Cockcroft-Gault-Formel berechnet. Der Ausgangswert war der letzte Wert, der vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhoben wurde. Eine positive Veränderung gegenüber dem Ausgangswert zeigt an, dass die Clearance-Rate gestiegen ist. Werte für Tag 90 wurden +/= 14 Tage gesammelt.

Anzahl der Plasmapherese-Sitzungen

Notfalls umfasste die Rescue-Therapie eine Plasmapherese. Die teilnehmenden Zentren verwendeten Plasmapherese zur Desensibilisierung, falls erforderlich, vor der Transplantation und auch zur Behandlung von akuter AMR. Die Plasmapherese-Therapie wurde für die qualifizierende AMR-Episode gemäß den Standards am Prüfzentrum und nach Ermessen des Prüfarztes durchgeführt. Die Sitzungen umfassen die vor der ersten Dosis. Wenn die Plasmapherese-Therapie am selben Tag wie die Dosierung des Studienmedikaments stattfand, wurde das Studienmedikament nach Abschluss der Plasmapherese-Sitzung verabreicht.

Anzahl der Teilnehmer, bei denen eine Salvage-Splenektomie erforderlich war

Notfalls beinhaltete die Rescue-Therapie eine Splenektomie.

Anzahl der Todesfälle

Anzahl der Teilnehmer mit Transplantatversagen

Das Versagen des Allotransplantats wurde durch das Vorliegen der folgenden Kriterien bestimmt: laufende Nephrektomie des renalen Allotransplantats und/oder eine klinische Feststellung, dass das Allotransplantat irreversibel und unwiderruflich seine Funktion eingestellt hat.

Serumkonzentrationen von C1-Inhibitor (C1 INH)-Antigen

Plasmaproben wurden zur Bestimmung der antigenen C1-INH-Konzentrationen verwendet. Die primären pharmakokinetischen (PK) Parameter wurden unter Verwendung von Basislinien-korrigierten Konzentrations-gegen-Zeit-Daten nach der letzten Dosis und gegebenenfalls nicht-kompartimentellen Techniken berechnet. Die folgenden PK-Parameter wurden berechnet: Baseline-Konzentration (Cbaseline), maximale Konzentration (Cmax), durchschnittliche Konzentration im Steady-State (Cav,ss), Zeit bis zur maximalen Konzentration (tmax), minimale Konzentration (Cmin), Fläche unter der Konzentration. Zeitverlauf vom Zeitpunkt Null bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration zum Zeitpunkt t (AUC0-t). Blut wurde am Tag 13 zu den angegebenen Zeitpunkten gesammelt. Wenn die Plasmapherese an einem Dosierungstag durchgeführt wurde, wurden Blutproben vor der Plasmapherese, vor der Verabreichung des Studienarzneimittels (nach der Plasmapherese) und zu Zeitpunkten relativ zum Beginn der Infusion entnommen.

Serumkonzentrationen der funktionellen C1-INH-Aktivität

Plasmaproben wurden zur Bestimmung der funktionellen C1-INH-Konzentrationen verwendet. Die primären pharmakokinetischen (PK) Parameter wurden unter Verwendung von Basislinien-korrigierten Konzentrations-gegen-Zeit-Daten nach der letzten Dosis und gegebenenfalls nicht-kompartimentellen Techniken berechnet. Die folgenden PK-Parameter wurden berechnet: Baseline-Konzentration (Cbaseline), maximale Konzentration (Cmax), durchschnittliche Konzentration im Steady-State (Cav,ss), Zeit bis zur maximalen Konzentration (tmax), minimale Konzentration (Cmin), Fläche unter der Konzentration. Zeitverlauf vom Zeitpunkt Null bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration zum Zeitpunkt t (AUC0-t). Blut wurde am Tag 13 zu den angegebenen Zeitpunkten gesammelt. Wenn die Plasmapherese an einem Dosierungstag durchgeführt wurde, wurden Blutproben vor der Plasmapherese, vor der Verabreichung des Studienarzneimittels (nach der Plasmapherese) und zu Zeitpunkten relativ zum Beginn der Infusion entnommen.

Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von C1 INH

Plasmaproben wurden zur Bestimmung antigener und funktioneller C1-INH-Konzentrationen verwendet. Die primären pharmakokinetischen (PK) Parameter wurden unter Verwendung von Basislinien-korrigierten Konzentrations-gegen-Zeit-Daten nach der letzten Dosis und gegebenenfalls nicht-kompartimentellen Techniken berechnet. Die folgenden PK-Parameter wurden berechnet: Baseline-Konzentration (Cbaseline), maximale Konzentration (Cmax), durchschnittliche Konzentration im Steady-State (Cav,ss), Zeit bis zur maximalen Konzentration (tmax), minimale Konzentration (Cmin), Fläche unter der Konzentration. Zeitverlauf vom Zeitpunkt Null bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration zum Zeitpunkt t (AUC0-t). Blut wurde am Tag 13 zu den angegebenen Zeitpunkten gesammelt. Wenn die Plasmapherese an einem Dosierungstag durchgeführt wurde, wurden Blutproben vor der Plasmapherese, vor der Verabreichung des Studienarzneimittels (nach der Plasmapherese) und zu Zeitpunkten relativ zum Beginn der Infusion entnommen.

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von C1-INH-Antigen

Plasmaproben wurden zur Bestimmung von antigenen C1-INH-Parametern verwendet. Die primären pharmakokinetischen (PK) Parameter wurden unter Verwendung von Basislinien-korrigierten Konzentrations-gegen-Zeit-Daten nach der letzten Dosis und gegebenenfalls nicht-kompartimentellen Techniken berechnet. Die folgenden PK-Parameter wurden berechnet: Baseline-Konzentration (Cbaseline), maximale Konzentration (Cmax), durchschnittliche Konzentration im Steady-State (Cav,ss), Zeit bis zur maximalen Konzentration (tmax), minimale Konzentration (Cmin) und Fläche unter der Konzentration -Zeitverlauf vom Zeitpunkt Null bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration zum Zeitpunkt t (AUC0-t). Blut wurde am Tag 13 zu den angegebenen Zeitpunkten gesammelt. Wenn die Plasmapherese an einem Dosierungstag durchgeführt wurde, wurden Blutproben vor der Plasmapherese, vor der Verabreichung des Studienarzneimittels (nach der Plasmapherese) und zu Zeitpunkten relativ zum Beginn der Infusion entnommen.

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) der C1-INH-Funktionsaktivität

Plasmaproben wurden zur Bestimmung funktioneller C1-INH-Parameter verwendet. Die primären pharmakokinetischen (PK) Parameter wurden unter Verwendung von Basislinien-korrigierten Konzentrations-gegen-Zeit-Daten nach der letzten Dosis und gegebenenfalls nicht-kompartimentellen Techniken berechnet. Die folgenden PK-Parameter wurden berechnet: Baseline-Konzentration (Cbaseline), maximale Konzentration (Cmax), durchschnittliche Konzentration im Steady-State (Cav,ss), Zeit bis zur maximalen Konzentration (tmax), minimale Konzentration (Cmin) und Fläche unter der Konzentration -Zeitverlauf vom Zeitpunkt Null bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration zum Zeitpunkt t (AUC0-t). Blut wurde am Tag 13 zu den angegebenen Zeitpunkten gesammelt. Wenn die Plasmapherese an einem Dosierungstag durchgeführt wurde, wurden Blutproben vor der Plasmapherese, vor der Verabreichung des Studienarzneimittels (nach der Plasmapherese) und zu Zeitpunkten relativ zum Beginn der Infusion entnommen.