Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de las tabletas de liberación prolongada de bitartrato de hidrocodona (CEP-33237) para el alivio del dolor moderado a intenso en pacientes con osteoartritis o dolor lumbar que requieren tratamiento con opioides durante un período prolongado

Comparador de placebos: Placebo

A los participantes se les administraron tabletas de hidrocodona ER en dosis de 15, 30, 45, 60 o 90 mg cada 12 horas en la dosis que se consideró exitosa para controlar su dolor durante el período de titulación. Durante el período de tratamiento, a los participantes se les administraron tabletas de placebo cada 12 horas que coincidían con la dosis considerada exitosa para controlar su dolor durante el período de titulación. Durante las primeras 2 semanas del período de tratamiento de 12 semanas, doble ciego, controlado con placebo, se implementó un programa escalonado, doble ciego, para manipular el fármaco activo, a fin de reducir el riesgo de efectos de abstinencia en los participantes asignados al azar al placebo.

Droga: Hidrocodona ER

Durante el período de titulación de etiqueta abierta, a todos los participantes se les administraron tabletas de hidrocodona ER en dosis de 15, 30, 45, 60 o 90 mg cada 12 horas para identificar una dosis que se considerara exitosa para controlar su dolor.

Los participantes asignados al azar al brazo de tratamiento de hidrocodona ER tomaron hidrocodona ER durante el período de tratamiento doble ciego al nivel de dosis identificado durante el período de titulación.

Se indicó a los participantes que tomaran los comprimidos con un vaso de agua con el estómago vacío al menos 1 hora antes o 2 horas después de comer.

Otros nombres:

• CEP-33237
• Bitartrato de hidrocodona de liberación prolongada

Droga: Placebo

Los participantes asignados al azar al brazo de tratamiento con placebo tomaron un placebo que coincidía con la dosis de fármaco activo identificada durante el período de titulación durante el período de tratamiento doble ciego.

Se indicó a los participantes que tomaran la intervención con un vaso de agua con el estómago vacío al menos 1 hora antes o 2 horas después de comer.

Experimental: Hidrocodona ER

A los participantes se les administraron tabletas de hidrocodona ER en dosis de 15, 30, 45, 60 o 90 mg cada 12 horas en la dosis que se consideró exitosa para controlar su dolor durante el período de titulación. Durante el período de tratamiento de 12 semanas, doble ciego, controlado con placebo, a los participantes asignados aleatoriamente a hidrocodona ER se les administraron tabletas cada 12 horas en la dosis que se consideró exitosa para controlar su dolor durante el período de titulación.

Droga: Hidrocodona ER

Durante el período de titulación de etiqueta abierta, a todos los participantes se les administraron tabletas de hidrocodona ER en dosis de 15, 30, 45, 60 o 90 mg cada 12 horas para identificar una dosis que se considerara exitosa para controlar su dolor.

Los participantes asignados al azar al brazo de tratamiento de hidrocodona ER tomaron hidrocodona ER durante el período de tratamiento doble ciego al nivel de dosis identificado durante el período de titulación.

Se indicó a los participantes que tomaran los comprimidos con un vaso de agua con el estómago vacío al menos 1 hora antes o 2 horas después de comer.

Otros nombres:

• CEP-33237
• Bitartrato de hidrocodona de liberación prolongada

Cambio desde el inicio hasta la semana 12 en la intensidad del dolor promedio semanal (wAPI)

La principal variable de eficacia fue el cambio desde el inicio hasta la semana 12 en el wAPI. El diario electrónico recopiló diariamente el API de las 24 horas anteriores, basado en la escala de calificación numérica de 11 puntos (NRS 11). Las puntuaciones wAPI de la semana 12 de los 7 días anteriores se calcularon para cada visita del estudio y se promediaron. La puntuación inicial de wAPI se calculó promediando las puntuaciones de API de 3 a 12 días cuando se confirmó la dosis exitosa de hidrocodona de liberación prolongada al final del período de titulación de etiqueta abierta, antes de que a los pacientes se les asignara aleatoriamente el fármaco del estudio. En el caso de que faltaran datos de la semana 12 debido a la retirada anticipada del estudio o al uso excesivo de medicación de rescate, se imputó el wAPI para la semana 12.

La escala de calificación numérica (NRS-11) es una escala de 11 puntos para el autoinforme del dolor por parte del paciente en una escala tipo Likert en la que 0 es sin dolor y 10 es el peor dolor imaginable. Un cambio negativo con respecto a los valores iniciales indica una disminución de la intensidad del dolor.

Porcentaje de participantes que se retiraron del estudio durante el período de tratamiento doble ciego por motivo

Porcentaje de participantes que se retiraron del estudio durante el período de tratamiento doble ciego. La retirada se debe a cualquier causa, incluida la falta de eficacia.

Estimaciones de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la interrupción del estudio

Las estimaciones de Kaplan-Meier para el tiempo transcurrido hasta la interrupción del estudio (por cualquier causa) se calcularon como el número de días desde que los participantes fueron asignados al azar al tratamiento farmacológico del estudio, es decir, la diferencia entre la fecha en que los participantes se retiraron y la fecha en que los participantes fueron asignados al azar. asignados al tratamiento farmacológico del estudio. El indicador de censura se fijó en 0 si un participante se retiró del tratamiento con el fármaco del estudio antes de tiempo y se fijó en 1 si el participante completó el período de tratamiento de 12 semanas. El tiempo de censura se calculó como la diferencia entre la fecha de finalización del tratamiento (es decir, la fecha de la última administración del fármaco del estudio) y la fecha en que el participante se asignó aleatoriamente al tratamiento con el fármaco del estudio.

Participantes con un aumento de la intensidad del dolor promedio semanal (wAPI) desde el inicio superior al 33 %

El diario electrónico recopiló diariamente el API de las 24 horas anteriores, basado en la escala de calificación numérica de 11 puntos (NRS 11). Las puntuaciones de wAPI de los 7 días anteriores se calcularon para cada visita del estudio y se promediaron. La puntuación inicial de wAPI se calculó promediando las puntuaciones de API de 3 a 12 días cuando se confirmó la dosis exitosa de hidrocodona de liberación prolongada al final del período de titulación de etiqueta abierta, antes de que a los pacientes se les asignara aleatoriamente el fármaco del estudio.

La escala de calificación numérica (NRS-11) es una escala de 11 puntos para el autoinforme del dolor por parte del paciente en una escala tipo Likert en la que 0 es sin dolor y 10 es el peor dolor imaginable.

Participantes con un aumento de la intensidad del dolor promedio semanal (wAPI) desde el inicio superior al 50 %

El diario electrónico recopiló diariamente el API de las 24 horas anteriores, basado en la escala de calificación numérica de 11 puntos (NRS 11). Las puntuaciones de wAPI de los 7 días anteriores se calcularon para cada visita del estudio y se promediaron. La puntuación inicial de wAPI se calculó promediando las puntuaciones de API de 3 a 12 días cuando se confirmó la dosis exitosa de hidrocodona de liberación prolongada al final del período de titulación de etiqueta abierta, antes de que a los pacientes se les asignara aleatoriamente el fármaco del estudio.

La escala de calificación numérica (NRS-11) es una escala de 11 puntos para el autoinforme del dolor por parte del paciente en una escala tipo Likert en la que 0 es sin dolor y 10 es el peor dolor imaginable.

Puntajes de intensidad del dolor promedio semanal (wAPI) durante el período de tratamiento doble ciego

El diario electrónico recopiló diariamente el API de las 24 horas anteriores, basado en la escala de calificación numérica de 11 puntos (NRS 11). Las puntuaciones de wAPI de los 7 días anteriores se calcularon para cada visita del estudio y se promediaron. La puntuación inicial de wAPI se calculó promediando las puntuaciones de API de 3 a 12 días cuando se confirmó la dosis exitosa de hidrocodona de liberación prolongada al final del período de titulación de etiqueta abierta, antes de que a los pacientes se les asignara aleatoriamente el fármaco del estudio.

La escala de calificación numérica (NRS-11) es una escala de 11 puntos para el autoinforme del dolor por parte del paciente en una escala tipo Likert en la que 0 es sin dolor y 10 es el peor dolor imaginable.

Puntajes semanales promedio de la peor intensidad del dolor (WPI) durante el período de tratamiento doble ciego

El WPI fue registrado por el paciente en el diario electrónico diariamente durante todo el estudio, según la escala de calificación numérica (NRS-11). Se pidió a los participantes que seleccionaran el número que mejor describía su WPI durante las 24 horas anteriores. Los valores se promediaron para cada semana.

La escala de calificación numérica (NRS-11) es una escala de 11 puntos para el autoinforme del dolor por parte del paciente en una escala tipo Likert en la que 0 es sin dolor y 10 es el peor dolor imaginable.

Evaluación clínica de la función del paciente (CAPF) en la semana 4

Los médicos evaluaron a los participantes en 5 dimensiones:

• Actividades generales de los pacientes
• Capacidad de caminar de los pacientes
• Capacidad del paciente para trabajar/realizar actividades de la vida diaria
• Relaciones de los pacientes con los demás.
• disfrute de la vida de los pacientes

Las evaluaciones se califican en una escala de 7 puntos, en la que 1 es mucho peor y 7 es mucho mejor desde el inicio del estudio.

Evaluación clínica de la función del paciente (CAPF) en la semana 8

Los médicos evaluaron a los participantes en 5 dimensiones:

• Actividades generales de los pacientes
• Capacidad de caminar de los pacientes
• Capacidad del paciente para trabajar/realizar actividades de la vida diaria
• Relaciones de los pacientes con los demás.
• disfrute de la vida de los pacientes

Las evaluaciones se califican en una escala de 7 puntos, en la que 1 es mucho peor y 7 es mucho mejor desde el inicio del estudio.

Evaluación clínica de la función del paciente (CAPF) en la semana 12

Los médicos evaluaron a los participantes en 5 dimensiones:

• Actividades generales de los pacientes
• Capacidad de caminar de los pacientes
• Capacidad del paciente para trabajar/realizar actividades de la vida diaria
• Relaciones de los pacientes con los demás.
• disfrute de la vida de los pacientes

Las evaluaciones se califican en una escala de 7 puntos, en la que 1 es mucho peor y 7 es mucho mejor desde el inicio del estudio.

Evaluación clínica de la función del paciente (CAPF) al final

Los médicos evaluaron a los participantes en 5 dimensiones:

• Actividades generales de los pacientes
• Capacidad de caminar de los pacientes
• Capacidad del paciente para trabajar/realizar actividades de la vida diaria
• Relaciones de los pacientes con los demás.
• disfrute de la vida de los pacientes

Las evaluaciones se califican en una escala de 7 puntos, en la que 1 es mucho peor y 7 es mucho mejor desde el inicio del estudio.

Los valores de punto final son los últimos datos posbasales observados.

Evaluación de la función del paciente (PAF) en la semana 4

El PAF es un cuestionario autoadministrado que se utiliza para medir la evaluación de los pacientes sobre su propia capacidad para funcionar en actividades normales. Las respuestas a las 7 preguntas se calificaron en una escala de 7 puntos en la que 1 empeoró mucho y 7 mejoró mucho desde el comienzo del estudio.

Las siete áreas funcionales son:

• capacidad para ir a trabajar
• capacidad para desempeñarse en el trabajo (incluye tanto el trabajo fuera del hogar como las tareas domésticas)
• habilidad para caminar
• habilidad para hacer ejercicio
• capacidad para participar en eventos sociales
• habilidad para tener sexo
• capacidad de disfrutar la vida

Evaluación de la función del paciente (PAF) en la semana 8

El PAF es un cuestionario autoadministrado que se utiliza para medir la evaluación de los pacientes sobre su propia capacidad para funcionar en actividades normales. Las respuestas a las 7 preguntas se calificaron en una escala de 7 puntos en la que 1 empeoró mucho y 7 mejoró mucho desde el comienzo del estudio.

Las siete áreas funcionales son:

• capacidad para ir a trabajar
• capacidad para desempeñarse en el trabajo (incluye tanto el trabajo fuera del hogar como las tareas domésticas)
• habilidad para caminar
• habilidad para hacer ejercicio
• capacidad para participar en eventos sociales
• habilidad para tener sexo
• capacidad de disfrutar la vida

Evaluación de la función del paciente (PAF) en la semana 12

El PAF es un cuestionario autoadministrado que se utiliza para medir la evaluación de los pacientes sobre su propia capacidad para funcionar en actividades normales. Las respuestas a las 7 preguntas se calificaron en una escala de 7 puntos en la que 1 empeoró mucho y 7 mejoró mucho desde el comienzo del estudio.

Las siete áreas funcionales son:

• capacidad para ir a trabajar
• capacidad para desempeñarse en el trabajo (incluye tanto el trabajo fuera del hogar como las tareas domésticas)
• habilidad para caminar
• habilidad para hacer ejercicio
• capacidad para participar en eventos sociales
• habilidad para tener sexo
• capacidad de disfrutar la vida

Evaluación de la función del paciente (PAF) en el punto final

El PAF es un cuestionario autoadministrado que se utiliza para medir la evaluación de los pacientes sobre su propia capacidad para funcionar en actividades normales. Las respuestas a las 7 preguntas se calificaron en una escala de 7 puntos en la que 1 empeoró mucho y 7 mejoró mucho desde el comienzo del estudio.

Las siete áreas funcionales son:

• capacidad para ir a trabajar
• capacidad para desempeñarse en el trabajo (incluye tanto el trabajo fuera del hogar como las tareas domésticas)
• habilidad para caminar
• habilidad para hacer ejercicio
• capacidad para participar en eventos sociales
• habilidad para tener sexo
• capacidad de disfrutar la vida

Los valores de punto final son los últimos datos posbasales observados.

Impresión global del médico de la gravedad (CGI-S) de las puntuaciones de la enfermedad durante el período de tratamiento doble ciego

La CGI-S es una escala calificada por médicos que evalúa la gravedad del dolor del paciente y la respuesta al tratamiento. La gravedad de la enfermedad, en relación con el dolor moderado a intenso, consta de las siguientes 7 categorías:

• 1 normal: no muestra signos de enfermedad,
• 2 limítrofe enfermo,
• 3 levemente (ligeramente) enfermo,
• 4 moderadamente enfermo,
• 5 marcadamente enfermo,
• 6 gravemente enfermo, y
• 7 entre los más extremadamente enfermos (Guy 1976).

El médico evalúa la gravedad de la afección del paciente, en función de la experiencia clínica total del médico con pacientes con esta afección, en respuesta al tratamiento.

Los valores de punto final son los últimos datos posbasales observados.

Encuesta de salud abreviada (SF-36) Puntajes resumidos del componente físico y mental al inicio, la semana 12 y al final

SF-36 es un cuestionario genérico de 36 ítems que mide la calidad de vida relacionada con la salud (HRQL) que cubre 2 medidas resumidas: resumen del componente físico (PCS) y resumen del componente mental (MCS). El SF-36 consta de 8 subescalas. La PCS está representada por 4 subescalas: función física, limitaciones de rol por problemas físicos, dolor y percepción general de salud. El MCS está representado por 4 subescalas: vitalidad, función social, limitaciones de rol por problemas emocionales y salud mental. Los participantes informan sobre los elementos de una subescala que tiene entre 2 y 6 opciones por elemento utilizando respuestas tipo Likert (p. ninguna de las veces, algunas de las veces, etc.). Las puntuaciones de PCS y MCS se construyen como una puntuación T con una media de 50 y una desviación estándar de 10 y sin puntuación mínima ni máxima; las puntuaciones más altas indican un mejor estado de salud.

Inventario Breve del Dolor - Puntaje Medio de Interferencia de Dolor de Forma Corta (BPI-SF) Durante el Período de Tratamiento Doble Ciego

Para la interferencia del dolor, el BPI-SF utilizó escalas numéricas para medir cuánto había interferido el dolor con 7 actividades diarias, incluidas la actividad general, caminar, trabajar, el estado de ánimo, el disfrute de la vida, las relaciones con los demás y el sueño en las últimas 24 horas. La escala utilizó una escala Likert de 11 puntos; rango: 0 [no interfiere] a 10 [interfiere completamente]. La interferencia del dolor BPI normalmente se puntuaba como la media de los 7 elementos de interferencia. Esta media podría usarse si al menos 4 de 7 elementos se hubieran completado en una administración determinada.

Participantes con eventos adversos

Un evento adverso (EA) se definió en el protocolo como cualquier evento médico adverso que se desarrolla o empeora en gravedad durante la realización de un estudio clínico y no necesariamente tiene una relación causal con el fármaco del estudio. El investigador calificó la gravedad en una escala de leve, moderada y grave, siendo grave = incapacidad para realizar las actividades habituales. El investigador determinó la relación de EA con el tratamiento. Los AA graves incluyen la muerte, un evento adverso que pone en peligro la vida, la hospitalización como paciente hospitalizado o la prolongación de la hospitalización existente, una discapacidad o incapacidad persistente o significativa, una anomalía congénita o un defecto de nacimiento, O un evento médico importante que puso en peligro al paciente y requirió intervención médica para prevenir el resultados graves enumerados anteriormente.

Participantes con valores de signos vitales anormales potencialmente clínicamente significativos durante el período de tratamiento doble ciego

Los datos representan participantes con valores de signos vitales potencialmente clínicamente significativos (PCS).

Criterios de significación

• Pulso - alto: >=120 y aumento de >= 15 latidos/minuto desde el inicio
• Pulso - bajo: <=50 y disminución de >=15 latidos/minuto
• Presión arterial sistólica - alta: >=180 y aumento >=20 mmHg
• Presión arterial sistólica - baja: <=90 y descenso >=20 mmHg
• Presión arterial diastólica - alta: >=105 y aumento de >=15 mmHg
• Presión arterial diastólica - baja: <=50 y disminución de >=15 mmHg

Participantes con valores de laboratorio anormales potencialmente clínicamente significativos durante el período de tratamiento doble ciego

Los datos representan participantes con valores anómalos de química sérica, hematología y análisis de orina potencialmente clínicamente significativos.

Criterios de significancia:

• Nitrógeno ureico en sangre: >=10,71 milimoles por litro
• Ácido úrico: M>=625, F>=506 μmol/L
• Hemoglobina: M<=115, F<=95 g/dL
• Hematocrito: M<0,37, F<0,32 %
• Análisis de orina: sangre (hemoglobina) y proteínas totales: >= aumento de 2 unidades desde el inicio

Puntuaciones de las escalas subjetivas de abstinencia de opiáceos (SOWS) durante el período de tratamiento doble ciego

Los resultados de la SOWS se recopilaron diariamente en el diario electrónico durante las primeras 4 semanas del período de tratamiento doble ciego y luego durante las visitas a la clínica en las semanas 8 y 12 o la terminación anticipada. El SOWS era un cuestionario autoadministrado utilizado para medir los signos y síntomas de abstinencia de opiáceos de un participante. La escala contenía 16 síntomas (p. ej., me moquea la nariz, me siento inquieto), el participante calificó la intensidad en una escala de 0 (nada) a 4 (extremadamente) para una puntuación total de 0 a 64. El puntaje total diario durante las primeras 4 semanas fue el puntaje más alto observado durante el período de tiempo anterior a esa visita. Por ejemplo, el puntaje de la semana 1 para cada participante fue el puntaje total más alto en cualquier día entre el inicio y la noche anterior a la visita de la semana 1; la puntuación de la semana 4 para cada participante fue la puntuación más alta observada entre la visita de la semana 2 y la noche anterior a la visita de la semana 4.

Puntuaciones de escalas clínicas de abstinencia de opiáceos (COWS) durante el período de tratamiento doble ciego

La COWS era una escala calificada por médicos utilizada para medir los signos y síntomas de abstinencia de opiáceos de un participante, con calificaciones basadas solo en la relación aparente con la abstinencia. El COWS se realizó el día 0 y las semanas 1, 2, 4, 8 y 12 (período de tratamiento doble ciego) o terminación anticipada. La escala contenía 11 signos/síntomas cuya intensidad el médico calificaba en una escala de 0 a 4 o 5.

Se calculó una puntuación total como la suma de las respuestas a los 11 signos/síntomas para un rango total de 0-48. La gravedad de la abstinencia se clasificó, según la puntuación total, de la siguiente manera:

• 0 a 4 = normal
• 5 a 12 = leve
• 13 a 24 = moderado
• 25 a 36 = moderadamente grave
• >36=grave

Puntajes totales de la lista de verificación de comportamiento de adicción (ABC) durante los períodos de titulación abierta y tratamiento doble ciego

El ABC era una escala calificada por médicos que consistía en un cuestionario breve (20 ítems) diseñado para rastrear los comportamientos característicos de la adicción relacionada con los medicamentos opioides recetados en poblaciones con dolor crónico. Los elementos se centraron en los comportamientos observables observados tanto durante como entre las visitas a la clínica. Cada respuesta afirmativa se contó como un punto, y se sumaron puntos para calcular la puntuación total, lo que resultó en puntuaciones que oscilaban entre 0 y 20 (0 = no se observaron conductas relacionadas con la adicción y las puntuaciones más altas indican un número creciente de conductas relacionadas con la adición observadas). ).

El ABC debía realizarse en las visitas 2 y 7 (comienzo y final del período de titulación de etiqueta abierta) y en las semanas 1, 4, 8 y 12 (período de tratamiento doble ciego) o finalización anticipada.

Puntajes totales de las medidas actuales de uso indebido de opioides (COMM) durante los períodos de titulación abierta y tratamiento doble ciego

El COMM fue una escala calificada por médicos desarrollada como una medida breve de autoinforme del comportamiento aberrante actual relacionado con las drogas para pacientes con dolor crónico que ya estaban en terapia con opioides a largo plazo. Se calculó una puntuación total como la suma de las 17 preguntas. La puntuación total osciló entre 0 y 68. Una puntuación de 0 indica que no se observaron comportamientos aberrantes relacionados con las drogas. Los pacientes con una puntuación total de 9 o más se clasificaron como exhibiendo un comportamiento aberrante relacionado con las drogas.

El COMM debía realizarse en las visitas 2 y 7 (comienzo y final del período de titulación de etiqueta abierta) y en las semanas 1, 4, 8 y 12 (período de tratamiento doble ciego) o finalización anticipada.

Cambio desde el inicio hasta el punto final en la fase de tratamiento doble ciego en los parámetros del electrocardiograma (ECG)

Se realizó un ECG de 12 derivaciones al inicio y en la última visita durante el período de tratamiento doble ciego (semana 12 o finalización anticipada).