Studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til hydrokodonbitartrat-tabletter (CEP-33237) for lindring av moderat til alvorlig smerte hos pasienter med slitasjegikt eller korsryggsmerter som trenger opioidbehandling i en lengre periode

Placebo komparator: Placebo

Deltakerne ble administrert hydrokodon ER-tabletter i doser på 15, 30, 45, 60 eller 90 mg hver 12. time i dosen som ble ansett som vellykket for å håndtere smerten i titreringsperioden. I løpet av behandlingsperioden ble deltakerne administrert placebotabletter hver 12. time som samsvarte med dosen som ble ansett som vellykket for å håndtere smertene i titreringsperioden. En trinnvis, dobbeltblind plan for å tukle med aktivt medikament ble implementert i løpet av de første 2 ukene av den 12-ukers, dobbeltblinde, placebokontrollerte behandlingsperioden for å redusere risikoen for abstinenseffekter hos deltakere som ble tilfeldig tildelt placebo.

Legemiddel: Hydrokodon ER

I løpet av den åpne titreringsperioden ble alle deltakerne administrert hydrokodon ER-tabletter i doser på 15, 30, 45, 60 eller 90 mg hver 12. time for å identifisere en dose som ble ansett som vellykket for å håndtere smerten.

Hydrokodon ER ble tatt av deltakere randomisert til hydrokodon ER-behandlingsarmen under den dobbeltblinde behandlingsperioden ved dosenivået identifisert under titreringsperioden.

Deltakerne ble bedt om å ta tabletter med et glass vann på tom mage minst 1 time før eller 2 timer etter spising.

Andre navn:

• CEP-33237
• Hydrokodonbitartrat forlenget frigivelse

Legemiddel: Placebo

Placebo som matchet den aktive medikamentdosen identifisert under titreringsperioden ble tatt av deltakere randomisert til placebobehandlingsarmen under den dobbeltblinde behandlingsperioden.

Deltakerne ble bedt om å ta intervensjon med et glass vann på tom mage minst 1 time før eller 2 timer etter å ha spist.

Eksperimentell: Hydrokodon ER

Deltakerne ble administrert hydrokodon ER-tabletter i doser på 15, 30, 45, 60 eller 90 mg hver 12. time i dosen som ble ansett som vellykket for å håndtere smerten i titreringsperioden. I løpet av den 12-ukers, dobbeltblinde, placebokontrollerte behandlingsperioden, ble deltakere tilfeldig tildelt hydrokodon ER administrert tabletter hver 12. time i den dosen som ble ansett som vellykket for å håndtere smerten i titreringsperioden.

Legemiddel: Hydrokodon ER

I løpet av den åpne titreringsperioden ble alle deltakerne administrert hydrokodon ER-tabletter i doser på 15, 30, 45, 60 eller 90 mg hver 12. time for å identifisere en dose som ble ansett som vellykket for å håndtere smerten.

Hydrokodon ER ble tatt av deltakere randomisert til hydrokodon ER-behandlingsarmen under den dobbeltblinde behandlingsperioden ved dosenivået identifisert under titreringsperioden.

Deltakerne ble bedt om å ta tabletter med et glass vann på tom mage minst 1 time før eller 2 timer etter spising.

Andre navn:

• CEP-33237
• Hydrokodonbitartrat forlenget frigivelse

Endring fra baseline til uke 12 i ukentlig gjennomsnittlig smerteintensitet (wAPI)

Den primære effektvariabelen var endringen fra baseline til uke 12 i wAPI. API over de siste 24 timene, basert på 11-punkts Numerical Rating Scale (NRS 11), ble samlet inn daglig av e-dagbok. Uke 12 wAPI-score fra de foregående 7 dagene ble beregnet for hvert studiebesøk og gjennomsnittet. Baseline wAPI-skåren ble beregnet ved å snitte API-skårene fra 3 til 12 dager når den vellykkede dosen av hydrokodon forlenget frigjøring ble bekreftet ved slutten av den åpne titreringsperioden, før pasientene ble tilfeldig tildelt studiemedikament. I tilfelle manglende uke-12-data på grunn av tidlig tilbaketrekking fra studien, eller overdreven bruk av redningsmedisiner, ble wAPI for uke 12 imputert.

Numerisk vurderingsskala (NRS-11) er en 11-punkts skala for pasientens selvrapportering av smerte på en Likert-skala der 0 er ingen smerte og 10 er den verste smerten man kan tenke seg. Negativ endring fra baseline-verdier indikerer reduksjon i smerteintensitet.

Prosentandel av deltakere som trakk seg fra studien i løpet av den dobbeltblindede behandlingsperioden etter årsak

Andel deltakere som trakk seg fra studien i løpet av den dobbeltblinde behandlingsperioden. Tilbaketrekking skyldes enhver årsak, inkludert mangel på effekt.

Kaplan-Meier anslag for tid til seponering fra studien

Kaplan-Meier-estimeringer for tid til seponering fra studien (på grunn av en hvilken som helst årsak) ble beregnet som antall dager siden deltakerne ble tilfeldig tildelt til studiemedisinsk behandling, dvs. forskjellen mellom datoen deltakerne trakk seg og datoen deltakerne var tilfeldig. tildelt å studere medikamentell behandling. Sensureringsflagget ble satt til 0 hvis en deltaker ble trukket fra studiemedisinsk behandling tidlig og ble satt til 1 hvis deltakeren fullførte den 12 uker lange behandlingsperioden. Sensureringstiden ble beregnet som forskjellen mellom behandlingssluttdato (dvs. dato for siste studielegemiddeladministrering) og datoen deltakeren ble tilfeldig tildelt studiemedisinsk behandling.

Deltakere med en ukentlig gjennomsnittlig smerteintensitet (wAPI) økning fra baseline som overstiger 33 %

API over de siste 24 timene, basert på 11-punkts Numerical Rating Scale (NRS 11), ble samlet inn daglig av e-dagbok. WAPI-skårene fra de siste 7 dagene ble beregnet for hvert studiebesøk og gjennomsnittet. Baseline wAPI-skåren ble beregnet ved å snitte API-skårene fra 3 til 12 dager når den vellykkede dosen av hydrokodon forlenget frigjøring ble bekreftet ved slutten av den åpne titreringsperioden, før pasientene ble tilfeldig tildelt studiemedikament.

Numerisk vurderingsskala (NRS-11) er en 11-punkts skala for pasientens selvrapportering av smerte på en Likert-skala der 0 er ingen smerte og 10 er den verste smerten man kan tenke seg.

Deltakere med en ukentlig gjennomsnittlig smerteintensitet (wAPI) økning fra baseline som overstiger 50 %

API over de siste 24 timene, basert på 11-punkts Numerical Rating Scale (NRS 11), ble samlet inn daglig av e-dagbok. WAPI-skårene fra de siste 7 dagene ble beregnet for hvert studiebesøk og gjennomsnittet. Baseline wAPI-skåren ble beregnet ved å snitte API-skårene fra 3 til 12 dager når den vellykkede dosen av hydrokodon forlenget frigjøring ble bekreftet ved slutten av den åpne titreringsperioden, før pasientene ble tilfeldig tildelt studiemedikament.

Numerisk vurderingsskala (NRS-11) er en 11-punkts skala for pasientens selvrapportering av smerte på en Likert-skala der 0 er ingen smerte og 10 er den verste smerten man kan tenke seg.

Ukentlig gjennomsnittlig smerteintensitet (wAPI)-score under den dobbeltblindede behandlingsperioden

API over de siste 24 timene, basert på 11-punkts Numerical Rating Scale (NRS 11), ble samlet inn daglig av e-dagbok. WAPI-skårene fra de siste 7 dagene ble beregnet for hvert studiebesøk og gjennomsnittet. Baseline wAPI-skåren ble beregnet ved å snitte API-skårene fra 3 til 12 dager når den vellykkede dosen av hydrokodon forlenget frigjøring ble bekreftet ved slutten av den åpne titreringsperioden, før pasientene ble tilfeldig tildelt studiemedikament.

Numerisk vurderingsskala (NRS-11) er en 11-punkts skala for pasientens selvrapportering av smerte på en Likert-skala der 0 er ingen smerte og 10 er den verste smerten man kan tenke seg.

Ukentlig gjennomsnittlig verste smerteintensitet (WPI)-score i løpet av den dobbeltblindede behandlingsperioden

WPI ble registrert av pasienten i e-dagboken daglig gjennom hele studien, basert på Numeric Rating Scale (NRS-11). Deltakerne ble bedt om å velge tallet som best beskrev deres WPI i løpet av de siste 24 timene. Verdiene ble beregnet i gjennomsnitt for hver uke.

Numerisk vurderingsskala (NRS-11) er en 11-punkts skala for pasientens selvrapportering av smerte på en Likert-skala der 0 er ingen smerte og 10 er den verste smerten man kan tenke seg.

Klinikervurdering av pasientfunksjon (CAPF) ved uke 4

Klinikere vurderte deltakere på tvers av 5 dimensjoner:

• Pasientens generelle aktiviteter
• Pasienters gangevne
• Pasientens evne til å arbeide/utføre daglige aktiviteter
• Pasientens forhold til andre
• Pasienters livsglede

Vurderinger er vurdert på en 7-punkts skala, der 1 er svært mye dårligere og 7 er svært mye forbedret siden studiestart.

Klinikervurdering av pasientfunksjon (CAPF) ved uke 8

Klinikere vurderte deltakere på tvers av 5 dimensjoner:

• Pasientens generelle aktiviteter
• Pasienters gangevne
• Pasientens evne til å arbeide/utføre daglige aktiviteter
• Pasientens forhold til andre
• Pasienters livsglede

Vurderinger er vurdert på en 7-punkts skala, der 1 er svært mye dårligere og 7 er svært mye forbedret siden studiestart.

Klinikervurdering av pasientfunksjon (CAPF) ved uke 12

Klinikere vurderte deltakere på tvers av 5 dimensjoner:

• Pasientens generelle aktiviteter
• Pasienters gangevne
• Pasientens evne til å arbeide/utføre daglige aktiviteter
• Pasientens forhold til andre
• Pasienters livsglede

Vurderinger er vurdert på en 7-punkts skala, der 1 er svært mye dårligere og 7 er svært mye forbedret siden studiestart.

Klinisk vurdering av pasientfunksjon (CAPF) ved endepunkt

Klinikere vurderte deltakere på tvers av 5 dimensjoner:

• Pasientens generelle aktiviteter
• Pasienters gangevne
• Pasientens evne til å arbeide/utføre daglige aktiviteter
• Pasientens forhold til andre
• Pasienters livsglede

Vurderinger er vurdert på en 7-punkts skala, der 1 er svært mye dårligere og 7 er svært mye forbedret siden studiestart.

Endepunktverdier er de siste observerte postbaseline-dataene.

Pasientvurdering av funksjon (PAF) ved uke 4

PAF er et selvadministrert spørreskjema som brukes til å måle pasienters vurdering av egen evne til å fungere i normale aktiviteter. Svarene på de 7 spørsmålene ble vurdert på en 7-punkts skala der 1 var svært mye dårligere og 7 var svært mye forbedret siden starten av studien.

De syv funksjonsområdene er:

• evne til å gå på jobb
• evne til å yte på jobb (inkluderer både arbeid utenfor hjemmet og husarbeid)
• evne til å gå
• evne til å trene
• evne til å delta i sosiale arrangementer
• evne til å ha sex
• evne til å nyte livet

Pasientvurdering av funksjon (PAF) ved uke 8

PAF er et selvadministrert spørreskjema som brukes til å måle pasienters vurdering av egen evne til å fungere i normale aktiviteter. Svarene på de 7 spørsmålene ble vurdert på en 7-punkts skala der 1 var svært mye dårligere og 7 var svært mye forbedret siden starten av studien.

De syv funksjonsområdene er:

• evne til å gå på jobb
• evne til å yte på jobb (inkluderer både arbeid utenfor hjemmet og husarbeid)
• evne til å gå
• evne til å trene
• evne til å delta i sosiale arrangementer
• evne til å ha sex
• evne til å nyte livet

Pasientvurdering av funksjon (PAF) ved uke 12

PAF er et selvadministrert spørreskjema som brukes til å måle pasienters vurdering av egen evne til å fungere i normale aktiviteter. Svarene på de 7 spørsmålene ble vurdert på en 7-punkts skala der 1 var svært mye dårligere og 7 var svært mye forbedret siden starten av studien.

De syv funksjonsområdene er:

• evne til å gå på jobb
• evne til å yte på jobb (inkluderer både arbeid utenfor hjemmet og husarbeid)
• evne til å gå
• evne til å trene
• evne til å delta i sosiale arrangementer
• evne til å ha sex
• evne til å nyte livet

Pasientvurdering av funksjon (PAF) ved endepunkt

PAF er et selvadministrert spørreskjema som brukes til å måle pasienters vurdering av egen evne til å fungere i normale aktiviteter. Svarene på de 7 spørsmålene ble vurdert på en 7-punkts skala der 1 var svært mye dårligere og 7 var svært mye forbedret siden starten av studien.

De syv funksjonsområdene er:

• evne til å gå på jobb
• evne til å yte på jobb (inkluderer både arbeid utenfor hjemmet og husarbeid)
• evne til å gå
• evne til å trene
• evne til å delta i sosiale arrangementer
• evne til å ha sex
• evne til å nyte livet

Endepunktverdier er de siste observerte postbaseline-dataene.

Kliniker globalt inntrykk av alvorlighetsgrad (CGI-S) av sykdomspoeng under den dobbeltblinde behandlingsperioden

CGI-S er en klinikervurdert skala som vurderer alvorlighetsgraden av pasientens smertetilstand og respons på behandlingen. Alvorlighetsgrad av sykdom, relatert til moderat til alvorlig smerte, består av følgende 7 kategorier:

• 1 normal-viser ingen tegn på sykdom,
• 2 borderline syk,
• 3 lettere (lett) syke,
• 4 moderat syke,
• 5 tydelig syke,
• 6 alvorlig syke, og
• 7 blant de mest ekstremt syke (Guy 1976).

Klinikeren vurderer alvorlighetsgraden av pasientens tilstand, basert på klinikerens totale kliniske erfaring med pasienter med denne tilstanden, som respons på behandlingen.

Endepunktverdier er de siste observerte postbaseline-dataene.

Short-Form Health Survey (SF-36) Fysiske og mentale komponenter sammendragsscore ved baseline, uke 12 og endepunkt

SF-36 er et generisk 36-elements spørreskjema som måler helserelatert livskvalitet (HRQL) som dekker 2 oppsummerende mål: fysisk komponentsammendrag (PCS) og mental komponentsammendrag (MCS). SF-36 består av 8 underskalaer. PCS er representert av 4 underskalaer: fysisk funksjon, rollebegrensninger på grunn av fysiske problemer, smerte og generell helseoppfatning. MCS er representert av 4 underskalaer: vitalitet, sosial funksjon, rollebegrensninger på grunn av emosjonelle problemer og mental helse. Deltakerne selv rapporterer om elementer i en underskala som har mellom 2-6 valg per element ved å bruke Likert-svar (f.eks. ingen av tiden, noen ganger osv.). PCS- og MCS-score er konstruert som en T-score med et gjennomsnitt på 50 og standardavvik på 10 og ingen minimums- eller maksimumscore; høyere skår indikerer bedre helsetilstand.

Kort smerteoversikt – kortform (BPI-SF) Smerteinterferens gjennomsnittsscore under den dobbeltblindede behandlingsperioden

For smerteinterferens brukte BPI-SF numeriske skalaer for å måle hvor mye smerte som hadde forstyrret 7 daglige aktiviteter, inkludert generell aktivitet, turgåing, arbeid, humør, livsglede, forhold til andre og søvn de siste 24 timene. Skalaen brukte en 11-punkts Likert-skala; område: 0 [forstyrrer ikke] til 10 [forstyrrer fullstendig]. BPI smerteinterferens ble typisk skåret som gjennomsnittet av de 7 interferenselementene. Dette gjennomsnittet kan brukes hvis minst 4 av 7 elementer var fullført på en gitt administrasjon.

Deltakere med uønskede hendelser

En uønsket hendelse (AE) ble definert i protokollen som enhver uheldig medisinsk hendelse som utvikler seg eller forverres i alvorlighetsgrad under gjennomføringen av en klinisk studie og som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng til studiemedikamentet. Alvorlighetsgraden ble vurdert av etterforskeren på en skala fra mild, moderat og alvorlig, med alvorlig = manglende evne til å utføre vanlige aktiviteter. Forholdet mellom AE og behandling ble bestemt av etterforskeren. Alvorlige bivirkninger inkluderer død, en livstruende uønsket hendelse, innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet, en medfødt anomali eller fødselsdefekt, ELLER en viktig medisinsk hendelse som satte pasienten i fare og krevde medisinsk intervensjon for å forhindre tidligere oppførte alvorlige utfall.

Deltakere med potensielt klinisk signifikante unormale vitale tegnverdier i løpet av den dobbeltblinde behandlingsperioden

Data representerer deltakere med potensielt klinisk signifikante (PCS) vitale tegnverdier.

Betydningskriterier

• Puls - høy: >=120 og økning på >= 15 slag/minutt fra baseline
• Puls - lav: <=50 og nedgang på >=15 slag/minutt
• Systolisk blodtrykk - høyt: >=180 og økning >=20 mmHg
• Systolisk blodtrykk - lavt: <=90 og nedgang >=20 mmHg
• Diastolisk blodtrykk - høyt: >=105 og økning på >=15 mmHg
• Diastolisk blodtrykk - lavt: <=50 og reduksjon på >=15 mmHg

Deltakere med potensielt klinisk signifikante unormale laboratorieverdier i løpet av den dobbeltblindede behandlingsperioden

Data representerer deltakere med potensielt klinisk signifikant unormal serumkjemi, hematologi og urinanalyseverdier.

Betydningskriterier:

• Blod urea nitrogen: >=10,71 mmol/L
• Urinsyre: M>=625, F>=506 μmol/L
• Hemoglobin: M<=115, F<=95 g/dL
• Hematokrit: M<0,37, F<0,32 %
• Urinalyse: blod (hemoglobin) og totalt protein: >=2 enheter økning fra baseline

Subjektive opiatavtaksskalaer (SOWS)-score i løpet av den dobbeltblindede behandlingsperioden

Resultatene fra SOWS ble samlet i e-dagboken daglig i løpet av de første 4 ukene av den dobbeltblindede behandlingsperioden og deretter under klinikkbesøk i uke 8 og 12 eller tidlig avslutning. SOWS var et selvadministrert spørreskjema som ble brukt til å måle en deltakers tegn og symptomer på abstinens fra opiater. Skalaen inneholdt 16 symptomer (f.eks. renner nesen min; jeg føler meg rastløs), deltakeren vurderte intensiteten på en skala fra 0 (ikke i det hele tatt) til 4 (ekstremt) for en totalscore på 0-64. Den daglige totale poengsummen for de første 4 ukene var den største poengsummen observert i løpet av tidsperioden før besøket. For eksempel var uke 1-poengsummen for hver deltaker den største totale poengsummen på en dag mellom baseline og kvelden før uke 1-besøket; uke 4 poengsum for hver deltaker var den største poengsummen observert mellom uke 2 besøk og kvelden før uke 4 besøk.

Clinical Opiat Abstinensskalaer (COWS)-score i løpet av den dobbeltblindede behandlingsperioden

COWS var en skala som ble vurdert av klinikere som ble brukt til å måle en deltakers tegn og symptomer på abstinenser fra opiater, med vurderinger basert kun på tilsynelatende forhold til abstinens. KYENE ble utført på dag 0 og uke 1, 2, 4, 8 og 12 (dobbel blind behandlingsperiode) eller tidlig avslutning. Skalaen inneholdt 11 tegn/symptomer hvis intensitet klinikeren vurderte på en skala fra 0 til 4 eller 5.

En total poengsum ble beregnet som summen av responsene på de 11 tegnene/symptomene for et totalt område på 0-48. Alvorlighetsgraden for tilbaketrekking ble klassifisert, basert på den totale poengsummen, som følger:

• 0 til 4 = normal
• 5 til 12 = mild
• 13 til 24 = moderat
• 25 til 36 = moderat alvorlig
• >36=alvorlig

Sjekkliste for avhengighetsatferd (ABC) Totalpoeng under både åpen titrering og dobbeltblinde behandlingsperioder

ABC var en skala med rangering av klinikere som besto av et kort (20 elementer) spørreskjema designet for å spore atferd som er karakteristisk for avhengighet relatert til reseptbelagte opioidmedisiner i kroniske smertepopulasjoner. Elementer var fokusert på observerbar atferd notert både under og mellom klinikkbesøk. Hver bekreftende respons ble regnet som ett poeng, og poeng ble lagt til for å beregne den totale poengsummen, som følgelig resulterte i skårer fra 0 til 20 (0=ingen avhengighetsrelatert atferd sett og høyere skåre som indikerer et økende antall tilleggsrelatert atferd sett ).

ABC skulle utføres ved besøk 2 og 7 (begynnelsen og slutten av åpen titreringsperiode) og uke 1, 4, 8 og 12 (dobbeltblind behandlingsperiode) eller tidlig avslutning.

Gjeldende mål for opioidmisbruk (COMM) Totalpoeng under både åpen titrering og dobbeltblinde behandlingsperioder

COMM var en klinikervurdert skala utviklet som en kort selvrapportering av gjeldende avvikende medikamentrelatert atferd for pasienter med kroniske smerter som allerede var på langvarig opioidbehandling. En total poengsum ble beregnet som summen av de 17 spørsmålene. Den totale poengsummen varierte fra 0 til 68. En score på 0 indikerer at det ikke ble sett avvikende narkotikarelatert atferd. Pasienter med en total score på 9 eller høyere ble klassifisert som å vise avvikende medikamentrelatert atferd.

COMM skulle utføres ved besøk 2 og 7 (begynnelsen og slutten av åpen titreringsperiode) og uke 1, 4, 8 og 12 (dobbeltblind behandlingsperiode) eller tidlig avslutning.

Endre fra baseline til endepunkt i den dobbeltblindede behandlingsfasen i elektrokardiogram (EKG) parametere

Et 12-avlednings EKG ble utført ved baseline og det siste besøket under den dobbeltblinde behandlingsperioden (uke 12, eller tidlig avslutning).