Estudo para avaliar a eficácia e a segurança dos comprimidos de liberação prolongada de bitartarato de hidrocodona (CEP-33237) para alívio da dor moderada a intensa em pacientes com osteoartrite ou dor lombar que requerem tratamento com opioides por um período prolongado

Comparador de Placebo: Placebo

Os participantes receberam comprimidos de hidrocodona ER nas dosagens de 15, 30, 45, 60 ou 90 mg a cada 12 horas na dosagem considerada bem-sucedida para controlar a dor durante o período de titulação. Durante o período de tratamento, os participantes receberam comprimidos de placebo a cada 12 horas que correspondiam à dosagem considerada bem-sucedida para controlar a dor durante o período de titulação. Um cronograma duplo-cego passo a passo para adulteração do medicamento ativo foi implementado durante as primeiras 2 semanas do período de tratamento de 12 semanas, duplo-cego e controlado por placebo para reduzir o risco de efeitos de abstinência em participantes aleatoriamente designados para placebo.

Medicamento: Hydrocodone ER

Durante o período de titulação aberto, todos os participantes receberam comprimidos de hidrocodona ER nas dosagens de 15, 30, 45, 60 ou 90 mg a cada 12 horas para identificar uma dosagem considerada bem-sucedida no controle da dor.

Hidrocodona ER foi tomada por participantes randomizados para o braço de tratamento com hidrocodona ER durante o período de tratamento duplo-cego no nível de dose identificado durante o período de titulação.

Os participantes foram instruídos a tomar os comprimidos com um copo de água com o estômago vazio pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois de comer.

Outros nomes:

• CEP-33237
• Bitartarato de hidrocodona de liberação prolongada

Medicamento: Placebo

O placebo correspondente à dose de droga ativa identificada durante o período de titulação foi tomado por participantes randomizados para o braço de tratamento com placebo durante o período de tratamento duplo-cego.

Os participantes foram instruídos a fazer a intervenção com um copo de água com o estômago vazio pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois de comer.

Experimental: Hydrocodone ER

Os participantes receberam comprimidos de hidrocodona ER nas dosagens de 15, 30, 45, 60 ou 90 mg a cada 12 horas na dosagem considerada bem-sucedida para controlar a dor durante o período de titulação. Durante o período de tratamento de 12 semanas, duplo-cego e controlado por placebo, os participantes aleatoriamente designados para hidrocodona ER receberam comprimidos a cada 12 horas na dosagem considerada bem-sucedida para controlar a dor durante o período de titulação.

Medicamento: Hydrocodone ER

Durante o período de titulação aberto, todos os participantes receberam comprimidos de hidrocodona ER nas dosagens de 15, 30, 45, 60 ou 90 mg a cada 12 horas para identificar uma dosagem considerada bem-sucedida no controle da dor.

Hidrocodona ER foi tomada por participantes randomizados para o braço de tratamento com hidrocodona ER durante o período de tratamento duplo-cego no nível de dose identificado durante o período de titulação.

Os participantes foram instruídos a tomar os comprimidos com um copo de água com o estômago vazio pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois de comer.

Outros nomes:

• CEP-33237
• Bitartarato de hidrocodona de liberação prolongada

Mudança da linha de base para a semana 12 na intensidade média semanal da dor (wAPI)

A variável primária de eficácia foi a mudança desde o início até a semana 12 no wAPI. O API nas últimas 24 horas, com base na Escala de Avaliação Numérica de 11 pontos (NRS 11), foi coletado diariamente por e-diário. As pontuações wAPI da semana 12 dos 7 dias anteriores foram calculadas para cada visita do estudo e calculadas a média. A pontuação basal wAPI foi calculada pela média das pontuações API de 3 a 12 dias quando a dose bem-sucedida de hidrocodona de liberação prolongada foi confirmada no final do período de titulação aberta, antes que os pacientes recebessem aleatoriamente o medicamento do estudo. No caso de falta de dados da semana 12 devido à retirada precoce do estudo ou uso excessivo de medicação de resgate, o wAPI para a semana 12 foi imputado.

A Numeric Rating Scale (NRS-11) é uma escala de 11 pontos para auto-relato de dor do paciente em uma escala do tipo Likert em que 0 é nenhuma dor e 10 é a pior dor imaginável. A alteração negativa dos valores basais indica diminuição da intensidade da dor.

Porcentagem de participantes retirados do estudo durante o período de tratamento duplo-cego por motivo

Porcentagem de participantes que se retiraram do estudo durante o período de tratamento duplo-cego. A abstinência ocorre por qualquer causa, incluindo falta de eficácia.

Estimativas de Kaplan-Meier para o tempo até a descontinuação do estudo

As estimativas de Kaplan-Meier para o tempo até a descontinuação do estudo (devido a qualquer causa) foram calculadas como o número de dias desde que os participantes foram designados aleatoriamente para o tratamento medicamentoso do estudo, ou seja, a diferença entre a data em que os participantes se retiraram e a data em que os participantes foram aleatoriamente designado para estudar o tratamento medicamentoso. O sinalizador de censura foi definido como 0 se um participante foi retirado do tratamento medicamentoso do estudo precocemente e foi definido como 1 se o participante completou o período de tratamento de 12 semanas. O tempo de censura foi calculado como a diferença entre a data de conclusão do tratamento (ou seja, a data da última administração do medicamento do estudo) e a data em que o participante foi designado aleatoriamente para o tratamento com o medicamento do estudo.

Participantes com um aumento de intensidade de dor média semanal (wAPI) desde a linha de base superior a 33%

O API nas últimas 24 horas, com base na Escala de Avaliação Numérica de 11 pontos (NRS 11), foi coletado diariamente por e-diário. As pontuações do wAPI dos 7 dias anteriores foram calculadas para cada visita do estudo e calculadas em média. A pontuação basal wAPI foi calculada pela média das pontuações API de 3 a 12 dias quando a dose bem-sucedida de hidrocodona de liberação prolongada foi confirmada no final do período de titulação aberta, antes que os pacientes recebessem aleatoriamente o medicamento do estudo.

A Numeric Rating Scale (NRS-11) é uma escala de 11 pontos para auto-relato de dor do paciente em uma escala do tipo Likert em que 0 é nenhuma dor e 10 é a pior dor imaginável.

Participantes com um aumento de intensidade de dor média semanal (wAPI) desde a linha de base superior a 50%

O API nas últimas 24 horas, com base na Escala de Avaliação Numérica de 11 pontos (NRS 11), foi coletado diariamente por e-diário. As pontuações do wAPI dos 7 dias anteriores foram calculadas para cada visita do estudo e calculadas em média. A pontuação basal wAPI foi calculada pela média das pontuações API de 3 a 12 dias quando a dose bem-sucedida de hidrocodona de liberação prolongada foi confirmada no final do período de titulação aberta, antes que os pacientes recebessem aleatoriamente o medicamento do estudo.

A Numeric Rating Scale (NRS-11) é uma escala de 11 pontos para auto-relato de dor do paciente em uma escala do tipo Likert em que 0 é nenhuma dor e 10 é a pior dor imaginável.

Pontuações semanais de intensidade média da dor (wAPI) durante o período de tratamento duplo-cego

O API nas últimas 24 horas, com base na Escala de Avaliação Numérica de 11 pontos (NRS 11), foi coletado diariamente por e-diário. As pontuações do wAPI dos 7 dias anteriores foram calculadas para cada visita do estudo e calculadas em média. A pontuação basal wAPI foi calculada pela média das pontuações API de 3 a 12 dias quando a dose bem-sucedida de hidrocodona de liberação prolongada foi confirmada no final do período de titulação aberta, antes que os pacientes recebessem aleatoriamente o medicamento do estudo.

A Numeric Rating Scale (NRS-11) é uma escala de 11 pontos para auto-relato de dor do paciente em uma escala do tipo Likert em que 0 é nenhuma dor e 10 é a pior dor imaginável.

Pontuações médias semanais de pior intensidade de dor (WPI) durante o período de tratamento duplo-cego

O WPI foi registrado pelo paciente no diário eletrônico durante todo o estudo, com base na Escala de Avaliação Numérica (NRS-11). Os participantes foram solicitados a selecionar o número que melhor descrevia seu WPI nas 24 horas anteriores. Os valores foram calculados para cada semana.

A Numeric Rating Scale (NRS-11) é uma escala de 11 pontos para auto-relato de dor do paciente em uma escala do tipo Likert em que 0 é nenhuma dor e 10 é a pior dor imaginável.

Avaliação Clínica da Função do Paciente (CAPF) na Semana 4

Os médicos avaliaram os participantes em 5 dimensões:

• Atividades gerais dos pacientes
• Capacidade de caminhada dos pacientes
• Capacidade do paciente para trabalhar/realizar atividades da vida diária
• Relacionamento do paciente com os outros
• Prazer da vida do paciente

As avaliações são classificadas em uma escala de 7 pontos, em que 1 é muito pior e 7 é muito melhorado desde o início do estudo.

Avaliação Clínica da Função do Paciente (CAPF) na Semana 8

Os médicos avaliaram os participantes em 5 dimensões:

• Atividades gerais dos pacientes
• Capacidade de caminhada dos pacientes
• Capacidade do paciente para trabalhar/realizar atividades da vida diária
• Relacionamento do paciente com os outros
• Prazer da vida do paciente

As avaliações são classificadas em uma escala de 7 pontos, em que 1 é muito pior e 7 é muito melhorado desde o início do estudo.

Avaliação Clínica da Função do Paciente (CAPF) na Semana 12

Os médicos avaliaram os participantes em 5 dimensões:

• Atividades gerais dos pacientes
• Capacidade de caminhada dos pacientes
• Capacidade do paciente para trabalhar/realizar atividades da vida diária
• Relacionamento do paciente com os outros
• Prazer da vida do paciente

As avaliações são classificadas em uma escala de 7 pontos, em que 1 é muito pior e 7 é muito melhorado desde o início do estudo.

Avaliação clínica da função do paciente (CAPF) no ponto final

Os médicos avaliaram os participantes em 5 dimensões:

• Atividades gerais dos pacientes
• Capacidade de caminhada dos pacientes
• Capacidade do paciente para trabalhar/realizar atividades da vida diária
• Relacionamento do paciente com os outros
• Prazer da vida do paciente

As avaliações são classificadas em uma escala de 7 pontos, em que 1 é muito pior e 7 é muito melhorado desde o início do estudo.

Os valores finais são os últimos dados pós-base observados.

Avaliação da Função do Paciente (PAF) na Semana 4

O PAF é um questionário autoaplicável usado para medir a avaliação dos pacientes sobre sua própria capacidade de funcionar em atividades normais. As respostas às 7 perguntas foram avaliadas em uma escala de 7 pontos em que 1 foi muito pior e 7 foi muito melhorado desde o início do estudo.

As sete áreas funcionais são:

• capacidade de ir trabalhar
• capacidade de desempenho no trabalho (inclui trabalho fora de casa e trabalho doméstico)
• capacidade de andar
• capacidade de exercer
• capacidade de participar de eventos sociais
• capacidade de fazer sexo
• capacidade de aproveitar a vida

Avaliação da Função do Paciente (PAF) na Semana 8

O PAF é um questionário autoaplicável usado para medir a avaliação dos pacientes sobre sua própria capacidade de funcionar em atividades normais. As respostas às 7 perguntas foram avaliadas em uma escala de 7 pontos em que 1 foi muito pior e 7 foi muito melhorado desde o início do estudo.

As sete áreas funcionais são:

• capacidade de ir trabalhar
• capacidade de desempenho no trabalho (inclui trabalho fora de casa e trabalho doméstico)
• capacidade de andar
• capacidade de exercer
• capacidade de participar de eventos sociais
• capacidade de fazer sexo
• capacidade de aproveitar a vida

Avaliação da Função do Paciente (PAF) na Semana 12

O PAF é um questionário autoaplicável usado para medir a avaliação dos pacientes sobre sua própria capacidade de funcionar em atividades normais. As respostas às 7 perguntas foram avaliadas em uma escala de 7 pontos em que 1 foi muito pior e 7 foi muito melhorado desde o início do estudo.

As sete áreas funcionais são:

• capacidade de ir trabalhar
• capacidade de desempenho no trabalho (inclui trabalho fora de casa e trabalho doméstico)
• capacidade de andar
• capacidade de exercer
• capacidade de participar de eventos sociais
• capacidade de fazer sexo
• capacidade de aproveitar a vida

Avaliação da função do paciente (PAF) no ponto final

O PAF é um questionário autoaplicável usado para medir a avaliação dos pacientes sobre sua própria capacidade de funcionar em atividades normais. As respostas às 7 perguntas foram avaliadas em uma escala de 7 pontos em que 1 foi muito pior e 7 foi muito melhorado desde o início do estudo.

As sete áreas funcionais são:

• capacidade de ir trabalhar
• capacidade de desempenho no trabalho (inclui trabalho fora de casa e trabalho doméstico)
• capacidade de andar
• capacidade de exercer
• capacidade de participar de eventos sociais
• capacidade de fazer sexo
• capacidade de aproveitar a vida

Os valores finais são os últimos dados pós-base observados.

Impressão global clínica da gravidade (CGI-S) das pontuações da doença durante o período de tratamento duplo-cego

O CGI-S é uma escala avaliada por médicos que avalia a gravidade da condição de dor do paciente e a resposta ao tratamento. A gravidade da doença, relacionada à dor moderada a intensa, consiste nas 7 categorias a seguir:

• 1 normal-não mostra sinais de doença,
• 2 borderline doente,
• 3 levemente (levemente) doente,
• 4 moderadamente doente,
• 5 marcadamente doente,
• 6 gravemente doente, e
• 7 entre os mais extremamente doentes (Guy 1976).

O clínico avalia a gravidade da condição do paciente, com base na experiência clínica total do clínico com pacientes com esta condição, em resposta ao tratamento.

Os valores finais são os últimos dados pós-base observados.

Pesquisa de saúde de formulário curto (SF-36) Pontuações resumidas dos componentes físicos e mentais na linha de base, semana 12 e ponto final

O SF-36 é um questionário genérico de 36 itens que mede a qualidade de vida relacionada à saúde (HRQL), abrangendo 2 medidas resumidas: resumo do componente físico (PCS) e resumo do componente mental (MCS). O SF-36 é composto por 8 subescalas. O PCS é representado por 4 subescalas: função física, limitações de papel devido a problemas físicos, dor e percepção geral de saúde. O MCS é representado por 4 subescalas: vitalidade, função social, limitações de papéis devido a problemas emocionais e saúde mental. Os participantes relatam os itens em uma subescala que tem entre 2-6 escolhas por item usando respostas do tipo Likert (por exemplo, nenhum tempo, algum tempo, etc.). Os escores PCS e MCS são construídos como um escore T com média de 50 e desvio padrão de 10 e sem pontuação mínima ou máxima; escores mais altos indicam melhor estado de saúde.

Inventário Breve de Dor - Forma Curta (BPI-SF) Pontuação Média de Interferência da Dor Durante o Período de Tratamento Duplo-Cego

Para a interferência da dor, o BPI-SF usou escalas numéricas para medir o quanto a dor interferiu em 7 atividades diárias, incluindo atividade geral, caminhada, trabalho, humor, prazer da vida, relações com outras pessoas e sono nas últimas 24 horas. A escala usou uma escala Likert de 11 pontos; intervalo: 0 [não interfere] a 10 [interfere totalmente]. A interferência da dor do BPI foi tipicamente pontuada como a média dos 7 itens de interferência. Essa média poderia ser usada se pelo menos 4 dos 7 itens tivessem sido concluídos em uma determinada administração.

Participantes com eventos adversos

Um evento adverso (EA) foi definido no protocolo como qualquer ocorrência médica desfavorável que se desenvolve ou piora em gravidade durante a condução de um estudo clínico e não tem necessariamente uma relação causal com o medicamento do estudo. A gravidade foi classificada pelo investigador em uma escala de leve, moderada e grave, com grave = incapacidade de realizar atividades habituais. A relação de EA com o tratamento foi determinada pelo investigador. EAs graves incluem morte, evento adverso com risco de vida, hospitalização ou prolongamento de hospitalização existente, deficiência ou incapacidade persistente ou significativa, anomalia congênita ou defeito congênito OU evento médico importante que prejudicou o paciente e exigiu intervenção médica para prevenir a resultados graves listados anteriormente.

Participantes com valores anormais de sinais vitais potencialmente clinicamente significativos durante o período de tratamento duplo-cego

Os dados representam participantes com valores de sinais vitais potencialmente clinicamente significativos (PCS).

Critérios de significância

• Pulso - alto: >=120 e aumento de >= 15 batimentos/minuto da linha de base
• Pulso - baixo: <=50 e diminuição de >=15 batimentos/minuto
• Pressão arterial sistólica - alta: >=180 e aumento >=20 mmHg
• Pressão arterial sistólica - baixa: <=90 e diminuição >=20 mmHg
• Pressão arterial diastólica - alta: >=105 e aumento de >=15 mmHg
• Pressão arterial diastólica - baixa: <=50 e diminuição de >=15 mmHg

Participantes com valores laboratoriais anormais potencialmente clinicamente significativos durante o período de tratamento duplo-cego

Os dados representam participantes com valores anormais de química sérica, hematologia e exame de urina potencialmente clinicamente significativos.

Critérios de significância:

• Nitrogênio ureico no sangue: >=10,71 mmol/L
• Ácido úrico: M>=625, F>=506 μmol/L
• Hemoglobina: M <= 115, F <= 95 g/dL
• Hematócrito: M<0,37, F<0,32%
• Urinálise: sangue (hemoglobina) e proteína total: >=2 unidades de aumento desde a linha de base

Pontuações subjetivas das escalas de abstinência de opiáceos (SOWS) durante o período de tratamento duplo-cego

Os resultados do SOWS foram coletados no diário eletrônico durante as primeiras 4 semanas do período de tratamento duplo-cego e depois durante as visitas clínicas nas semanas 8 e 12 ou término precoce. O SOWS era um questionário autoaplicável usado para medir os sinais e sintomas de abstinência de opiáceos de um participante. A escala continha 16 sintomas (por exemplo, meu nariz está escorrendo; sinto-me inquieto), o participante avaliou a intensidade em uma escala de 0 (nada) a 4 (extremamente) para uma pontuação total de 0-64. A pontuação total diária nas primeiras 4 semanas foi a maior pontuação observada durante o período de tempo anterior àquela visita. Por exemplo, a pontuação da semana 1 para cada participante foi a maior pontuação total em qualquer dia entre a linha de base e a noite anterior à visita da semana 1; a pontuação da semana 4 para cada participante foi a maior pontuação observada entre a visita da semana 2 e a noite anterior à visita da semana 4.

Pontuações das Escalas de Abstinência de Opiáceos Clínicos (COWS) Durante o Período de Tratamento Duplo-Cego

O COWS era uma escala de classificação clínica usada para medir os sinais e sintomas de abstinência de opiáceos de um participante, com classificações baseadas apenas na relação aparente com a abstinência. O COWS foi realizado no dia 0 e nas semanas 1, 2, 4, 8 e 12 (período de tratamento duplo-cego) ou término antecipado. A escala continha 11 sinais/sintomas cuja intensidade o clínico classificava numa escala de 0 a 4 ou 5.

Uma pontuação total foi calculada como a soma das respostas aos 11 sinais/sintomas para um intervalo total de 0-48. A gravidade da abstinência foi classificada, com base na pontuação total, da seguinte forma:

• 0 a 4=normal
• 5 a 12=leve
• 13 a 24=moderado
• 25 a 36 = moderadamente grave
• >36=grave

Pontuações totais da lista de verificação de comportamento de dependência (ABC) durante os períodos de titulação aberta e tratamento duplo-cego

O ABC foi uma escala avaliada por médicos que consistia em um breve questionário (20 itens) projetado para rastrear comportamentos característicos de dependência relacionados a medicamentos opioides prescritos em populações com dor crônica. Os itens foram focados em comportamentos observáveis ​​observados durante e entre as visitas clínicas. Cada resposta afirmativa foi contada como um ponto, e os pontos foram adicionados para calcular a pontuação total, consequentemente resultando em pontuações variando de 0 a 20 (0 = nenhum comportamento relacionado ao vício observado e pontuações mais altas indicando um número crescente de comportamentos relacionados à adição observados ).

O ABC deveria ser realizado nas visitas 2 e 7 (início e final do período de titulação aberta) e nas semanas 1, 4, 8 e 12 (período de tratamento duplo-cego) ou término antecipado.

Pontuações totais atuais das medidas de uso indevido de opioides (COMM) durante os períodos de titulação aberta e tratamento duplo-cego

A COMM foi uma escala de classificação clínica desenvolvida como uma breve medida de auto-relato do comportamento atual aberrante relacionado a drogas para pacientes com dor crônica que já estavam em terapia opióide de longo prazo. A pontuação total foi calculada como a soma das 17 questões. A pontuação total variou de 0 a 68. Uma pontuação de 0 indica que nenhum comportamento aberrante relacionado a drogas foi observado. Os pacientes com uma pontuação total de 9 ou mais foram classificados como exibindo comportamento aberrante relacionado ao medicamento.

A COMM deveria ser realizada nas visitas 2 e 7 (início e final do período de titulação aberta) e nas semanas 1, 4, 8 e 12 (período de tratamento duplo-cego) ou término antecipado.

Mudança da linha de base para o ponto final na fase de tratamento duplo-cego nos parâmetros do eletrocardiograma (ECG)

Um ECG de 12 derivações foi realizado no início e na última visita durante o período de tratamento duplo-cego (semana 12 ou término antecipado).