Clorhidrato de pazopanib en el tratamiento de pacientes con cáncer de útero recurrente o persistente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinosarcoma uterino confirmado histológicamente que sea persistente o recurrente; tipo histológico aceptable se define como carcinosarcoma (tumor mülleriano mixto maligno), tipo homólogo o heterólogo

• Los pacientes deben tener una enfermedad medible.

  • La enfermedad medible se define mediante los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) (versión 1.1)
  • La enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar)
  • Cada lesión debe ser mayor o igual a 10 mm cuando se mide por tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) o medición con calibre por examen clínico o mayor o igual a 20 mm cuando se mide por radiografía de tórax
  • Los ganglios linfáticos deben ser mayores o iguales a 15 mm en el eje corto cuando se miden por CT o MRI

• Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta en este protocolo según lo definido por RECIST versión 1.1

  • Los tumores dentro de un campo previamente irradiado se designarán como lesiones "no objetivo" a menos que se documente la progresión o se obtenga una biopsia para confirmar la persistencia al menos 90 días después de completar la radioterapia.

• Los pacientes no deben ser elegibles para un protocolo de Gynecologic Oncology Group (GOG) de mayor prioridad, si existe uno

  • En general, esto se referiría a cualquier protocolo activo de fase III de GOG o protocolo de tumores raros para la misma población de pacientes.
• Los pacientes deben tener un estado funcional GOG de 0, 1 o 2

• Recuperación de los efectos de una cirugía, radioterapia o quimioterapia recientes

  • Los pacientes no deben tener una infección activa que requiera antibióticos (con la excepción de una infección del tracto urinario [ITU] no complicada)
  • Cualquier terapia hormonal dirigida al tumor maligno debe suspenderse al menos una semana antes del registro.
  • Cualquier otra terapia previa (quimioterapia) dirigida al tumor maligno, debe suspenderse al menos tres semanas antes del registro
  • Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde que el paciente se sometió a cualquier cirugía mayor (por ejemplo, mayor: histerectomía, resección de un nódulo pulmonar - menor: colocación de catéter de acceso venoso central)
• Los pacientes deben haber tenido un régimen quimioterapéutico previo para el manejo del carcinosarcoma; el tratamiento inicial puede incluir quimioterapia, quimioterapia y radioterapia y/o terapia de consolidación/mantenimiento; la quimioterapia administrada junto con la radiación primaria como radiosensibilizador se contará como un régimen de quimioterapia sistémica

• Los pacientes pueden recibir, pero no están obligados a recibir, un régimen citotóxico adicional para el tratamiento de la enfermedad recurrente o persistente de acuerdo con la siguiente definición:

  • Los regímenes citotóxicos incluyen cualquier agente que se dirija al aparato genético y/o mitótico de las células en división, lo que resulta en una toxicidad limitante de la dosis para la médula ósea y/o la mucosa gastrointestinal.
  • Nota: los pacientes de este estudio no citotóxico pueden recibir un régimen de quimioterapia citotóxica adicional para el tratamiento de la enfermedad recurrente o persistente, como se definió anteriormente; sin embargo, debido a la naturaleza novedosa de los compuestos biológicos, se alienta a los pacientes a inscribirse en estudios no citotóxicos de segunda línea antes de recibir terapia citotóxica adicional.
  • Los pacientes NO deben haber recibido quimioterapia no citotóxica para el tratamiento de la enfermedad recurrente o persistente; se permite la terapia hormonal previa
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1500/mcL
• Plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
• Nivel de hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL
• Creatinina inferior o igual a 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• La relación proteína/creatinina en orina (UPCR) debe ser inferior a 1 (o proteína urinaria inferior a 1,0 g/24 horas)
• Bilirrubina inferior o igual a 1,5 x ULN (los sujetos con síndrome de Gilbert y elevaciones de bilirrubina indirecta solo son elegibles)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) menor o igual a 2,5 x LSN
• Fosfatasa alcalina menor o igual a 2,5 x LSN

• Los sujetos que tienen AMBOS niveles de bilirrubina superiores al ULN y AST/ALT superiores al ULN no son elegibles

  • Específicamente, si la bilirrubina es superior a 1 x ULN pero menor o igual a 1,5 x ULN, ENTONCES AST y ALT deben ser menores o iguales a ULN para que el paciente sea elegible; si AST y/o ALT son mayores que 1 x ULN pero menores o iguales a 2,5 x ULN, ENTONCES la bilirrubina debe ser menor o igual a ULN para que el paciente sea elegible
• Tiempo de protrombina (PT) tal que el índice internacional normalizado (INR) sea menor o igual a 1,5 x ULN (o un INR dentro del rango, generalmente entre 2 y 3, si un paciente está en una dosis estable de warfarina terapéutica) y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) menor o igual a 1,5 x LSN
• Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo/hipertiroidismo deben haber tenido una función tiroidea estable y bien controlada durante un mínimo de 2 meses como condición de elegibilidad y todos los demás pacientes deben tener pruebas de función tiroidea basales normales (hormona estimulante de la tiroides [TSH], triyodotironina [ T]3, T4)
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y firmar un consentimiento informado aprobado y una autorización que permita la divulgación de información de salud personal.
• Pacientes que hayan cumplido con los requisitos de pre-ingreso

• Los pacientes deben ser capaces de tomar y absorber medicamentos orales; un paciente debe estar libre de lo siguiente:

  • Cualquier lesión, ya sea inducida por un tumor, radiación u otras condiciones, que dificulte tragar las tabletas
  • Procedimientos quirúrgicos previos que afectan la absorción, incluidos, entre otros, la resección mayor del estómago o el intestino delgado
  • Enfermedad de úlcera péptica activa
  • Síndrome de malabsorción
• Los pacientes deben ser capaces de tomar y absorber medicamentos orales.

• Un paciente debe estar libre de lo siguiente:

  • Cualquier lesión, ya sea inducida por un tumor, radiación u otras condiciones, que dificulte tragar las tabletas
  • Procedimientos quirúrgicos previos que afectan la absorción, incluidos, entre otros, resección mayor del estómago o del intestino delgado
  • Enfermedad de úlcera péptica activa
  • Síndrome de malabsorción

• Cualquier medicamento concomitante que esté asociado con un riesgo de prolongación del QC corregido (QTc) y/o Torsades de pointes debe suspenderse o reemplazarse con medicamentos que no conlleven estos riesgos, si es posible; los pacientes que deben tomar medicamentos con riesgo de posible riesgo de Torsades de pointes deben ser vigilados cuidadosamente para detectar síntomas de prolongación del intervalo QTc, como síncope

  • Los pacientes con antecedentes personales o familiares de síndrome de QTc largo congénito NO son elegibles
• Se prohíben los inhibidores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4); el jugo de toronja también es un inhibidor de CYP450 y no debe tomarse con pazopanib; Inductores de CYP3A4: los inductores potentes de CYP3A4 están prohibidos; Sustratos del citocromo P450 (CYP): uso concomitante de agentes con ventanas terapéuticas estrechas que son metabolizados por CYP3A4, citocromo P450, familia 2, subfamilia D, polipéptido 6 (CYP2D6), o citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 8 ( CYP2C8) no se recomienda
• Los pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes del tratamiento del estudio y estar de acuerdo en practicar una forma eficaz de anticoncepción durante todo el tratamiento del estudio; las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con pazopanib
• Los pacientes con otras neoplasias malignas invasivas, con la excepción del cáncer de piel no melanoma, se excluyen si existe alguna evidencia de la presencia de otras neoplasias malignas en los últimos tres años; los pacientes también están excluidos si su tratamiento previo contra el cáncer contraindica esta terapia de protocolo
• Quedan excluidas las pacientes que hayan recibido radioterapia previa en cualquier parte de la cavidad abdominal o de la pelvis, QUE NO sean para el tratamiento del carcinosarcoma uterino en los últimos tres años; Se permite la radiación previa para el cáncer localizado de mama, cabeza y cuello o piel, siempre que se haya completado más de tres años antes del registro y el paciente permanezca libre de enfermedad metastásica o recurrente.
• Se excluyen las pacientes que hayan recibido quimioterapia previa por cualquier tumor abdominal o pélvico DISTINTO del tratamiento del carcinosarcoma uterino en los últimos tres años; los pacientes pueden haber recibido quimioterapia adyuvante previa para el cáncer de mama localizado, siempre que se haya completado más de tres años antes del registro, y que el paciente permanezca libre de enfermedad recurrente o metastásica

• Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa; esto incluye:

  • Los pacientes deben tener una presión arterial (PA) no superior a 140 mmHg (sistólica) y 90 mmHg (diastólica) para ser elegibles
  • Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses posteriores a la primera fecha de terapia con pazopanib
  • Insuficiencia cardíaca congestiva clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA)
  • Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular) o arritmias cardíacas que requieren medicamentos antiarrítmicos; esto no incluye fibrilación auricular asintomática con frecuencia ventricular controlada
  • Se excluirán del estudio las mujeres que hayan recibido antes antraciclina (p. ej., doxorrubicina y/o doxorrubicina liposomal) y que tengan una fracción de eyección menor que el límite inferior normal institucional; los pacientes con una exposición anterior de por vida a la doxorrubicina (o doxorrubicina liposomal) de más de 300 mg/m^2 NO son elegibles
  • Enfermedad vascular periférica CTCAE grado 2 o mayor
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular (CVA, accidente cerebrovascular), ataque isquémico transitorio (AIT) o hemorragia subaracnoidea dentro de los seis meses posteriores a la primera fecha de tratamiento con pazopanib
  • Mujeres con un QTc inicial >= 480 milisegundos
  • Antecedentes de angioplastia cardíaca o colocación de stent en los 6 meses anteriores al registro; antecedentes de cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria dentro de los 6 meses anteriores al registro
  • Un paciente con trombosis arterial dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
• Pacientes con antecedentes o evidencia en el examen físico de enfermedad del sistema nervioso central (SNC), incluido un tumor cerebral primario, convulsiones no controladas con la terapia médica estándar o cualquier metástasis cerebral
• Pacientes con hemorragia activa o condiciones patológicas que conllevan un alto riesgo de hemorragia, como trastorno hemorrágico conocido, coagulopatía o tumor que afecta a los vasos principales.
• Pacientes con heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan; esto incluye antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores a la primera fecha de tratamiento con pazopanib; pacientes con lesiones subyacentes que causaron la fístula o perforación en el pasado y que no han sido corregidas
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pazopanib
• Los sujetos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Pacientes que están amamantando; los pacientes que están amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del fármaco del estudio y deben abstenerse de amamantar durante el período de tratamiento y durante los 14 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio

• Pacientes con cualquier condición que pueda aumentar el riesgo de sangrado gastrointestinal o perforación gastrointestinal, incluyendo:

  • Enfermedad de úlcera péptica activa
  • Lesiones metastásicas intraluminales gastrointestinales conocidas (se permiten lesiones metastásicas de la serosa gastrointestinal)
  • Enfermedad intestinal inflamatoria (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn)
• Antecedentes de hemoptisis de más de 2,5 ml (1/2 cucharadita) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis de pazopanib
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio