Pazopanib cloridrato nel trattamento di pazienti con carcinoma uterino ricorrente o persistente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinosarcoma uterino istologicamente confermato che sia persistente o ricorrente; il tipo istologico accettabile è definito come carcinosarcoma (tumore mülleriano misto maligno), tipo omologo o eterologo

• I pazienti devono avere una malattia misurabile

  • La malattia misurabile è definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) (versione 1.1)
  • La malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare)
  • Ogni lesione deve essere maggiore o uguale a 10 mm se misurata mediante tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o misurazione con calibro mediante esame clinico o maggiore o uguale a 20 mm se misurata mediante radiografia del torace
  • I linfonodi devono essere maggiori o uguali a 15 mm in asse corto quando misurati mediante TC o RM

• I pazienti devono avere almeno una "lesione bersaglio" da utilizzare per valutare la risposta su questo protocollo come definito da RECIST versione 1.1

  • I tumori all'interno di un campo precedentemente irradiato saranno designati come lesioni "non bersaglio" a meno che non sia documentata la progressione o si ottenga una biopsia per confermare la persistenza almeno 90 giorni dopo il completamento della radioterapia

• I pazienti non devono essere idonei per un protocollo GOG (Ginecologic Oncology Group) a priorità più alta, se ne esiste uno

  • In generale, questo farebbe riferimento a qualsiasi protocollo GOG di fase III attivo o protocollo per tumori rari per la stessa popolazione di pazienti
• I pazienti devono avere un performance status GOG pari a 0, 1 o 2

• Recupero dagli effetti di recenti interventi chirurgici, radioterapia o chemioterapia

  • I pazienti devono essere liberi da infezioni attive che richiedano antibiotici (ad eccezione delle infezioni del tratto urinario [UTI] non complicate)
  • Qualsiasi terapia ormonale diretta al tumore maligno deve essere interrotta almeno una settimana prima della registrazione
  • Qualsiasi altra terapia precedente (chemioterapia) diretta al tumore maligno, deve essere interrotta almeno tre settimane prima della registrazione
  • Devono essere trascorse almeno 4 settimane da quando la paziente è stata sottoposta a qualsiasi intervento chirurgico maggiore (ad esempio, maggiore: isterectomia, resezione di un nodulo polmonare - minore: posizionamento di un catetere per accesso venoso centrale)
• I pazienti devono aver avuto un precedente regime chemioterapico per la gestione del carcinosarcoma; il trattamento iniziale può includere chemioterapia, chemioterapia e radioterapia e/o terapia di consolidamento/mantenimento; la chemioterapia somministrata insieme alla radiazione primaria come radiosensibilizzante SARÀ contata come regime chemioterapico sistemico

• I pazienti possono ricevere, ma non sono tenuti a ricevere, un regime citotossico aggiuntivo per la gestione della malattia ricorrente o persistente secondo la seguente definizione:

  • I regimi citotossici includono qualsiasi agente che colpisce l'apparato genetico e/o mitotico delle cellule in divisione, con conseguente tossicità dose-limitante per il midollo osseo e/o la mucosa gastrointestinale
  • Nota: i pazienti in questo studio non citotossico possono ricevere un ulteriore regime di chemioterapia citotossica per la gestione della malattia ricorrente o persistente, come definito sopra; tuttavia, a causa della nuova natura dei composti biologici, i pazienti sono incoraggiati a iscriversi a studi non citotossici di seconda linea prima di ricevere una terapia citotossica aggiuntiva
  • I pazienti NON devono aver ricevuto alcuna chemioterapia non citotossica per la gestione della malattia ricorrente o persistente; è consentita una precedente terapia ormonale
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1.500/mcL
• Piastrine maggiori o uguali a 100.000/mcL
• Livello di emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL
• Creatinina inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
• Il rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) deve essere inferiore a 1 (o proteine ​​urinarie inferiori a 1,0 g/24 ore)
• Bilirubina inferiore o uguale a 1,5 x ULN (sono ammissibili solo i soggetti con sindrome di Gilbert e aumenti della bilirubina indiretta)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) inferiori o uguali a 2,5 x ULN
• Fosfatasi alcalina inferiore o uguale a 2,5 x ULN

• I soggetti che hanno ENTRAMBE la bilirubina superiore a ULN e AST/ALT superiore a ULN non sono idonei

  • Nello specifico, se la bilirubina è maggiore di 1 x ULN ma minore o uguale a 1,5 x ULN, ALLORA l'AST e l'ALT devono essere inferiori o uguali all'ULN affinché il paziente sia idoneo; se AST e/o ALT sono superiori a 1 x ULN ma inferiori o uguali a 2,5 x ULN, ALLORA la bilirubina deve essere inferiore o uguale a ULN affinché il paziente sia idoneo
• Tempo di protrombina (PT) tale che il rapporto internazionale normalizzato (INR) sia inferiore o uguale a 1,5 x ULN (o un INR compreso nell'intervallo, solitamente compreso tra 2 e 3, se un paziente assume una dose stabile di warfarin terapeutico) e un tempo di tromboplastina parziale (PTT) inferiore o uguale a 1,5 x ULN
• I pazienti con una storia di ipotiroidismo/ipertiroidismo devono avere una funzione tiroidea stabile e ben controllata per un minimo di 2 mesi come condizione per l'idoneità e che tutti gli altri pazienti devono avere normali test di funzionalità tiroidea al basale (ormone stimolante la tiroide [TSH], triiodotironina [4] T]3, T4)
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e firmare un consenso informato approvato e un'autorizzazione che consenta il rilascio di informazioni sanitarie personali
• Pazienti che hanno soddisfatto i requisiti pre-ingresso

• I pazienti devono essere in grado di assumere e assorbire farmaci per via orale; un paziente deve essere libero da quanto segue:

  • Qualsiasi lesione, sia essa indotta da tumore, radiazioni o altre condizioni, che renda difficile la deglutizione delle compresse
  • Precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento, incluse, ma non limitate a, resezioni importanti dello stomaco o dell'intestino tenue
  • Ulcera peptica attiva
  • Sindrome da malassorbimento
• I pazienti devono essere in grado di assumere e assorbire farmaci per via orale

• Un paziente deve essere libero da quanto segue:

  • Qualsiasi lesione, indotta da tumore, radiazioni o altre condizioni, che rende difficile deglutire le compresse
  • Precedenti procedure chirurgiche che interessano l'assorbimento, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, resezioni importanti dello stomaco o dell'intestino tenue
  • Ulcera peptica attiva
  • Sindrome da malassorbimento

• Eventuali farmaci concomitanti associati a un rischio di prolungamento corretto del QC (QTc) e/o torsioni di punta devono essere interrotti o sostituiti con farmaci che non comportano tali rischi, se possibile; i pazienti che devono assumere farmaci con un rischio di possibile rischio di torsione di punta devono essere osservati attentamente per i sintomi del prolungamento dell'intervallo QTc, come la sincope

  • I pazienti con storia personale o familiare di sindrome congenita del QTc lungo NON sono idonei
• Sono vietati forti inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4); anche il succo di pompelmo è un inibitore del CYP450 e non deve essere assunto con pazopanib; Induttori del CYP3A4: sono vietati forti induttori del CYP3A4; substrati del citocromo P450 (CYP): uso concomitante di agenti con finestre terapeutiche ristrette che sono metabolizzati da CYP3A4, citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia D, polipeptide 6 (CYP2D6) o citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 8 ( CYP2C8) non è raccomandato
• Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima del trattamento in studio e accettare di praticare una forma efficace di contraccezione durante il trattamento in studio; le donne in gravidanza sono escluse da questo studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno avuto una precedente terapia con pazopanib
• I pazienti con altri tumori maligni invasivi, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, sono esclusi se vi è evidenza di altri tumori maligni presenti negli ultimi tre anni; i pazienti sono esclusi anche se il loro precedente trattamento antitumorale controindica questo protocollo terapeutico
• Sono escluse le pazienti che hanno ricevuto in precedenza radioterapia su qualsiasi porzione della cavità addominale o del bacino DIVERSA DA quella per il trattamento del carcinosarcoma uterino negli ultimi tre anni; è consentita una precedente radioterapia per cancro localizzato della mammella, della testa e del collo o della pelle, a condizione che sia stata completata più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica
• Sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia per qualsiasi tumore addominale o pelvico DIVERSO DA quello per il trattamento del carcinosarcoma uterino negli ultimi tre anni; i pazienti possono aver ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante per carcinoma mammario localizzato, a condizione che sia stata completata più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica

• Pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa; ciò comprende:

  • I pazienti devono avere una pressione arteriosa (BP) non superiore a 140 mmHg (sistolica) e 90 mmHg (diastolica) per l'idoneità
  • Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi dalla prima data di terapia con pazopanib
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA).
  • Storia di grave aritmia ventricolare (cioè tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare) o aritmie cardiache che richiedono farmaci antiaritmici; questo non include la fibrillazione atriale asintomatica con frequenza ventricolare controllata
  • Le donne che hanno ricevuto in precedenza antraciclina (ad es. Doxorubicina e/o doxorubicina liposomiale) e che hanno una frazione di eiezione inferiore al limite inferiore normale istituzionale saranno escluse dallo studio; i pazienti con una precedente esposizione nel corso della vita alla doxorubicina (o alla doxorubicina liposomiale) superiore a 300 mg/m^2 NON sono idonei
  • Malattia vascolare periferica di grado CTCAE 2 o superiore
  • Storia di accidente cerebrovascolare (CVA, ictus), attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia subaracnoidea entro sei mesi dalla prima data di terapia con pazopanib
  • Donne con un QTc basale >= 480 millisecondi
  • Storia di angioplastica cardiaca o stenting entro 6 mesi prima della registrazione; storia di intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico entro 6 mesi prima della registrazione
  • Un paziente con trombosi arteriosa entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Pazienti con anamnesi o evidenza all'esame obiettivo di malattia del sistema nervoso centrale (SNC), incluso tumore cerebrale primario, convulsioni non controllate con terapia medica standard o eventuali metastasi cerebrali
• Pazienti con sanguinamento attivo o condizioni patologiche che comportano un alto rischio di sanguinamento, come disturbo emorragico noto, coagulopatia o tumore che coinvolge i vasi principali
• Pazienti con ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea; ciò include anamnesi di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 28 giorni precedenti la prima data di terapia con pazopanib; pazienti con lesioni sottostanti che hanno causato la fistola o la perforazione in passato che non sono state corrette
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pazopanib
• I soggetti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Pazienti che allattano; i pazienti che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco in studio e devono astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

• Pazienti con qualsiasi condizione che possa aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale o perforazione gastrointestinale, tra cui:

  • Ulcera peptica attiva
  • Lesioni metastatiche intraluminali gastrointestinali note (lesioni metastatiche sierose gastrointestinali sono consentite)
  • Malattie infiammatorie intestinali (ad esempio, colite ulcerosa, morbo di Crohn)
• Storia di emottisi superiore a 2,5 ml (1/2 cucchiaino) nelle 8 settimane precedenti la prima dose di pazopanib
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio