Chlorowodorek pazopanibu w leczeniu pacjentek z nawracającym lub przetrwałym rakiem macicy

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego raka macicy, który jest trwały lub nawracający; akceptowalny typ histologiczny definiuje się jako carcinosarcoma (złośliwy mieszany guz Müllera), typ homologiczny lub heterologiczny

• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę

  • Mierzalna choroba jest zdefiniowana w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) (wersja 1.1)
  • Mierzalna choroba jest zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania)
  • Każda zmiana musi być większa lub równa 10 mm przy pomiarze za pomocą tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub pomiaru suwmiarką w badaniu klinicznym lub większa lub równa 20 mm przy pomiarze za pomocą prześwietlenia klatki piersiowej
  • Węzły chłonne muszą być większe lub równe 15 mm w osi krótkiej, mierzone za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego

• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną „zmianę docelową”, aby można było wykorzystać ją do oceny odpowiedzi w tym protokole zgodnie z definicją RECIST w wersji 1.1

  • Guzy w obszarze wcześniej napromieniowanym będą określane jako zmiany „niebędące celem”, chyba że udokumentowana zostanie progresja lub uzyskana zostanie biopsja w celu potwierdzenia utrzymywania się przez co najmniej 90 dni po zakończeniu radioterapii

• Pacjentki nie mogą kwalifikować się do protokołu Gynecologic Oncology Group (GOG) o wyższym priorytecie, jeśli taki istnieje

  • Ogólnie odnosi się to do każdego aktywnego protokołu fazy III GOG lub protokołu dotyczącego rzadkich nowotworów dla tej samej populacji pacjentów
• Pacjenci muszą mieć status sprawności GOG równy 0, 1 lub 2

• Rekonwalescencja po niedawnej operacji, radioterapii lub chemioterapii

  • Pacjenci powinni być wolni od czynnej infekcji wymagającej antybiotykoterapii (z wyjątkiem niepowikłanego zakażenia dróg moczowych [ZUM])
  • Każdą terapię hormonalną skierowaną na nowotwór złośliwy należy przerwać co najmniej na tydzień przed rejestracją
  • Każdą inną wcześniejszą terapię (chemioterapię) skierowaną na nowotwór złośliwy należy przerwać co najmniej 3 tygodnie przed rejestracją
  • Musiały upłynąć co najmniej 4 tygodnie od czasu, gdy pacjentka przeszła jakąkolwiek poważną operację (np. dużą: histerektomię, resekcję guzka w płucu - mniejszą: wprowadzenie cewnika do żyły centralnej)
• Pacjenci muszą mieć wcześniej jeden schemat chemioterapii w leczeniu raka mięsaka; wstępne leczenie może obejmować chemioterapię, chemioterapię i radioterapię i/lub terapię konsolidującą/podtrzymującą; chemioterapia podawana w połączeniu z radioterapią pierwotną jako czynnik uwrażliwiający na promieniowanie BĘDZIE liczona jako schemat chemioterapii ogólnoustrojowej

• Pacjenci mogą otrzymać, ale nie muszą, jeden dodatkowy schemat leczenia cytotoksycznego w leczeniu nawracającej lub przewlekłej choroby zgodnie z następującą definicją:

  • Schematy cytotoksyczne obejmują każdy czynnik, który jest ukierunkowany na aparat genetyczny i/lub mitotyczny dzielących się komórek, powodując toksyczność ograniczającą dawkę dla szpiku kostnego i/lub błony śluzowej przewodu pokarmowego
  • Uwaga: pacjenci biorący udział w tym niecytotoksycznym badaniu mogą otrzymać jeden dodatkowy schemat chemioterapii cytotoksycznej w leczeniu nawracającej lub uporczywej choroby, zgodnie z powyższą definicją; jednak ze względu na nowy charakter związków biologicznych zachęca się pacjentów do zapisania się na badania drugiego rzutu niecytotoksyczne przed otrzymaniem dodatkowej terapii cytotoksycznej
  • Pacjenci NIE mogą otrzymywać chemioterapii niecytotoksycznej w leczeniu nawracającej lub przewlekłej choroby; dopuszczalna jest wcześniejsza terapia hormonalna
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 1500/ml
• Liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mcL
• Poziom hemoglobiny większy lub równy 9 g/dl
• Kreatynina mniejsza lub równa 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) musi być mniejszy niż 1 (lub białko w moczu mniejsze niż 1,0 g/24 godziny)
• Bilirubina mniejsza lub równa 1,5 x GGN (kwalifikują się tylko osoby z zespołem Gilberta i podwyższonym poziomem bilirubiny pośredniej)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) mniejsze lub równe 2,5 x GGN
• Fosfataza alkaliczna mniejsza lub równa 2,5 x GGN

• Pacjenci, u których ZARÓWNO poziom bilirubiny jest wyższy niż ULN, jak i AST/ALT większy niż ULN, nie kwalifikują się

  • Konkretnie, jeśli bilirubina jest większa niż 1 x ULN, ale mniejsza lub równa 1,5 x ULN, WTEDY AST i ALT muszą być mniejsze lub równe ULN, aby pacjent kwalifikował się; jeśli AST i/lub ALT są większe niż 1 x GGN, ale mniejsze lub równe 2,5 x GGN, WTEDY stężenie bilirubiny musi być mniejsze lub równe GGN, aby pacjent kwalifikował się
• Czas protrombinowy (PT) taki, że międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) jest mniejszy lub równy 1,5 x GGN (lub mieści się w zakresie INR, zwykle między 2 a 3, jeśli pacjent przyjmuje stabilną dawkę terapeutycznej warfaryny) oraz czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mniejszy lub równy 1,5 x GGN
• Warunkiem zakwalifikowania pacjentów z niedoczynnością/nadczynnością tarczycy w wywiadzie była stabilna, dobrze kontrolowana czynność tarczycy przez co najmniej 2 miesiące, a wszyscy pozostali pacjenci muszą mieć prawidłowe wyjściowe wyniki badań czynności tarczycy (hormon tyreotropowy [TSH], trójjodotyronina [ T]3, T4)
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i podpisać zatwierdzoną świadomą zgodę i autoryzację zezwalającą na ujawnienie informacji o stanie zdrowia
• Pacjenci, którzy spełnili wymagania wstępne

• Pacjenci muszą być zdolni do przyjmowania i wchłaniania leków doustnych; pacjent musi być wolny od:

  • Wszelkie zmiany, wywołane przez guz, promieniowanie lub inne stany, które utrudniają połykanie tabletek
  • Wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie, w tym między innymi duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego
  • Aktywna choroba wrzodowa
  • Zespół złego wchłaniania
• Pacjenci muszą być zdolni do przyjmowania i wchłaniania leków doustnych

• Pacjent musi być wolny od następujących:

  • Wszelkie zmiany, niezależnie od tego, czy zostały wywołane przez guz, promieniowanie lub inne stany, które utrudniają połykanie tabletek
  • Wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie, w tym między innymi duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego
  • Aktywna choroba wrzodowa
  • Zespół złego wchłaniania

• Wszelkie jednocześnie stosowane leki, które wiążą się z ryzykiem skorygowanego wydłużenia QC (QTc) i (lub) Torsades de pointes, należy w miarę możliwości odstawić lub zastąpić lekami, które nie wiążą się z takim ryzykiem; pacjentów, którzy muszą przyjmować leki z ryzykiem wystąpienia torsades de pointes, należy uważnie obserwować pod kątem objawów wydłużenia odstępu QTc, takich jak omdlenie

  • Pacjenci z osobistą lub rodzinną historią wrodzonego zespołu długiego QTc NIE kwalifikują się
• Silne inhibitory cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A, polipeptyd 4 (CYP3A4) są zabronione; sok grejpfrutowy jest również inhibitorem CYP450 i nie należy go przyjmować z pazopanibem; Induktory CYP3A4: silne induktory CYP3A4 są zabronione; substraty cytochromu P450 (CYP): jednoczesne stosowanie leków o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP3A4, cytochrom P450, rodzina 2, podrodzina D, polipeptyd 6 (CYP2D6) lub cytochrom P450, rodzina 2, podrodzina C, polipeptyd 8 ( CYP2C8) nie jest zalecane
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia w ramach badania; kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni pazopanibem
• Pacjenci z innymi inwazyjnymi nowotworami złośliwymi, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, są wykluczeni, jeśli istnieją dowody na obecność innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich trzech lat; pacjenci są również wykluczeni, jeśli ich poprzednie leczenie przeciwnowotworowe przeciwwskazało do tego protokołu terapii
• Wykluczone są pacjentki, które w ciągu ostatnich trzech lat otrzymały radioterapię dowolnej części jamy brzusznej lub miednicy INNEJ NIŻ w leczeniu mięsaka mięsaka macicy; dozwolona jest wcześniejsza radioterapia zlokalizowanego raka piersi, głowy i szyi lub skóry, pod warunkiem, że została ona wykonana wcześniej niż 3 lata przed rejestracją, a pacjent nie ma nawrotu choroby lub przerzutów
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię z powodu jakiegokolwiek nowotworu jamy brzusznej lub miednicy INNEJ NIŻ w leczeniu raka mięsaka macicy w ciągu ostatnich trzech lat, są wykluczeni; pacjentki mogły otrzymać wcześniej chemioterapię adjuwantową z powodu miejscowego raka piersi, pod warunkiem, że została ona zakończona wcześniej niż trzy lata przed rejestracją i że pacjentka nie ma nawrotu choroby ani przerzutów

• Pacjenci z klinicznie istotną chorobą układu krążenia; to zawiera:

  • Pacjenci muszą mieć ciśnienie krwi (BP) nie większe niż 140 mmHg (skurczowe) i 90 mmHg (rozkurczowe), aby się zakwalifikować
  • Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy od pierwszego terminu leczenia pazopanibem
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA).
  • Historia poważnych komorowych zaburzeń rytmu (tj. częstoskurczu komorowego lub migotania komór) lub zaburzeń rytmu serca wymagających leków antyarytmicznych; nie obejmuje to bezobjawowego migotania przedsionków z kontrolowaną częstością komór
  • Kobiety, które otrzymywały wcześniej antracykliny (np. doksorubicynę i/lub doksorubicynę liposomalną) i których frakcja wyrzutowa jest mniejsza niż dolna granica normy obowiązująca w danej placówce, zostaną wykluczone z badania; pacjenci z wcześniejszym narażeniem życia na doksorubicynę (lub doksorubicynę liposomalną) większą niż 300 mg/m^2 NIE kwalifikują się
  • Choroba naczyń obwodowych stopnia 2 lub wyższego wg CTCAE
  • Przebyty incydent naczyniowo-mózgowy (CVA, udar), przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub krwotok podpajęczynówkowy w ciągu sześciu miesięcy od pierwszego dnia leczenia pazopanibem
  • Kobiety z wyjściowym odstępem QTc >= 480 milisekund
  • Historia angioplastyki serca lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją; historia operacji pomostowania aortalno-wieńcowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
  • Pacjent z zakrzepicą tętniczą w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
• Pacjenci z wywiadem lub potwierdzonym badaniem przedmiotowym choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym pierwotnego guza mózgu, drgawek niekontrolowanych standardową terapią medyczną lub jakichkolwiek przerzutów do mózgu
• Pacjenci z czynnym krwawieniem lub stanami patologicznymi, które niosą ze sobą wysokie ryzyko krwawienia, takimi jak znane zaburzenie krzepnięcia krwi, koagulopatia lub guz zajmujący duże naczynia
• Pacjenci z poważną, niegojącą się raną, wrzodem lub złamaniem kości; dotyczy to przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w wywiadzie w ciągu 28 dni przed pierwszym terminem leczenia pazopanibem; pacjentów z podstawowymi zmianami, które spowodowały przetokę lub perforację w przeszłości, które nie zostały skorygowane
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pazopanibu
• Osoby zakażone ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Pacjenci karmiący; pacjentki karmiące piersią powinny przerwać karmienie piersią przed podaniem pierwszej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od karmienia piersią przez cały okres leczenia i przez 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

• Pacjenci z jakimkolwiek stanem, który może zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego lub perforacji przewodu pokarmowego, w tym:

  • Aktywna choroba wrzodowa
  • Znane przerzuty do światła przewodu pokarmowego (dozwolone są przerzuty do błony surowiczej przewodu pokarmowego)
  • Choroby zapalne jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna)
• Historia krwioplucia przekraczającego 2,5 ml (1/2 łyżeczki) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki pazopanibu
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania